癫痫持续状态

简介

基础

诊断

治疗

预防与康复

参考文献

简介

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是最常见的神经科急重症之一，指癫痫发作持续足够长的时间或反复频繁发作且发作间期不能恢复意识。

据估计，中国大约有1000万癫痫患者，2013年疾病负担高达160万伤残调整寿命年^[11]。

SE的产生可能是由终止癫痫发作的机制失效或异常超长发作起始/维持机制激活两方面作用导致。NORSE的发病机制尚不清楚。

CSE诊断主要依据病史和临床表现，结合脑电图改变，诊断并不困难。NCSE临床症状多样，与其他疾病难以鉴别，且部分发作表现不明显，因此脑电图对于NCSE的诊断至关重要。

SE是急重症，应迅速开放静脉通道，维持气道通畅、呼吸循环稳定，心电、脑电监测；时间就是大脑，t1时间点前（全面性惊厥发作 5min；局灶性SE 10min；失神发作10~15min）启动抗癫痫发作治疗；分阶段、序贯ASMs治疗；生命支持与重要脏器保护；病因治疗^[9,20,51]。

规律作息、适当锻炼、心情舒畅，积极防治脑血管病、感染性疾病；癫痫患者应在医师指导下规范用药。妊娠期女性应在医师指导下调整用药。

基础

一、定义

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是最常见的神经科急重症之一，指癫痫发作持续足够长的时间或反复频繁发作且发作间期不能恢复意识。SE以有无显著的运动症状分为惊厥性癫痫持续状态（convuisive status epilepticus，CSE）和非惊厥性癫痫持续状态（nonconvuisive status epilepticus，NCSE）。NCSE指存在持续痫性放电活动，同时伴有精神、意识、行为障碍，但缺乏惊厥性症状^[1]。

2012年，英国的国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）率先将SE定义为：单次发作持续时间较长（5min或以上），或连续两次以上发作，且在发作间隙，患者不能恢复意识^[2]。同一年，美国神经重症协会也对SE进行了定义：单次临床和（或）脑电图发作至少持续5min，或反复发作且在发作间隙，患者的意识未恢复至基线水平^[3]。从此，“持续5min”成为明确诊断CSE的时间节点。

2015年，ILAE提出了新的SE概念性定义：SE是由于癫痫发作自行终止的机制失效或异常持续发作的机制启动所致（时间点T1），可导致长期的不良后果（时间点T2），如神经元死亡、神经元损伤以及神经元网络异常等。这个新定义强调了两个重要的时间点，即惊厥不能自行终止的时间T1（提示启动治疗）和可能引起长期脑损伤的时间T2（提示强化治疗）。基础和临床研究证据表明，癫痫发作类型不同，两个时间点不同，对于强直-阵挛性发作，T1为5min，而T2为30min。对于伴有意识障碍的局灶性SE患者，T1为10min，而T2则超过60min。对于失神发作而言，T1为10~15min，T2的具体时间目前尚不明确[1]。这个新的定义将概念性和可操作性相结合更加便于临床应用。

SE的定义除了考虑发作时间、发作表现外，近年来，对抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）治疗的反应性也逐渐引起人们的重视。某些SE患者在接受规范的一线AED治疗后，仍无法中止发作，这时需要使用麻醉药物。这种类型称为难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）。2012年，美国神经重症协会定义RSE为：经足量的一种苯二氮䓬类药物以及随后的一种可接受的AED治疗后，患者仍然有临床症状或脑电图发作^[3]。

新发难治性癫痫持续状态（new-onset RSE，NORSE）是指在既往无癫痫或其它相关神经系统疾病病史的患者中新出现的RSE，无明确的结构性、中毒性或代谢性病因。NORSE常有不显著的前驱发热感染史。当儿童发热感染后出现同样情况，绝大多数儿科医师采用发热感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）来诊断此病^[4]。自身免疫性脑炎是NORSE最常见的病因（包括副肿瘤性及抗体介导脑炎）。鉴于一些已发现的病毒和自身免疫性抗体与疾病之间的直接因果关系尚未完全明确，专家推荐对于伴有病毒或自身免疫性抗体的SE患者也需纳入NORSE的研究中，以便进一步探索二者的相互关系^[4]。此外，NORSE也包括既往有脑损伤（时间较长）和已经缓解的癫痫患者（10年内未再发作且抗癫痫药物停用5年以上）^[5]。

超级难治性SE（super-RSE）：2011年在英国牛津举办的第3届伦敦-因斯布鲁克SE研讨会上首次被提出。当麻醉药物治疗RSE超过24h，临床发作或脑电图痫样放电仍无法终止或复发时（包括维持麻醉剂或减量过程中），定义为supe -RSE^[6]。

二、流行病学

发病率

基于人群的流行病学研究显示，SE年发病率约为（9.9~41）/10万人，＜1岁的婴儿及＞60岁的老年人发病率最高^[7]。罗切斯特流行病学项目（Rochester Epidemiology Project）调查了欧姆斯特郡（Olmsted County）所有SE患者（临床评估，可能漏诊NCSE），结果显示，年发病率为（13.9/10万人）（1965~1974年）~（22.4/10万人）（1975~1984年），＜1岁的婴儿及＞60岁的老年人发病率最高，发病率年龄分布呈典型“双峰”模式（图1） ^[8]。

图1.png

图 1 欧姆斯特郡不同年龄段SE年发病率（1965~1984年）^[8]

死亡率

大约5%~35%的SE患者进展为RSE，这其中将有50%进展为super-RSE^[11]。癫痫发作时间越长，预后越差。非RSE在院死亡率10%~37%，RSE在院死亡率15%~17%，而SRSE在院死亡率40%~54%^[8]。SE死亡率与病因显著相关，缺氧、卒中、中枢神经系统感染、代谢性疾病所致的SE死亡率最高，可高达70%以上，而抗癫痫药物剂量不足、发热、酒精中毒/戒断、外伤所致的SE死亡率最低^[12,13]。

病死率

据估计，中国大约有1000万癫痫患者，2013年疾病负担高达160万伤残调整寿命年^[9]。Lu等利用中国医院质量监测系统数据，对2013~2017年期间住院的SE患者进行分析，结果显示，院内病死率从2013年的1.8%下降到2017年的1.2%，平均住院天数9.25天^[10]。

疾病花费

平均治疗费用14517.81元^[10]。

三、病因

成人CSE病因

2015年ILAE提出CSE病因新分类，可分为症状性病因/已知病因（急性症状性、远期症状性、进行性）、电临床综合征及未知病因^[1]。

成人CSE的常见病因包括：脑血管病、中枢神经系统感染、脑肿瘤（原发或转移、良性或恶性）、脑外伤、酒精中毒/戒断、抗癫痫药物撤药或剂量不足、代谢性疾病（电解质紊乱、血糖异常、酸中毒、肝肾功能衰竭）、低氧昏迷等（图2、3）^[14,15]。

图2 成年人、有/无癫痫病史的成年人SE病因构成^[14]

图3 老年人SE的病因构成^[15]

NCSE的病因

NCSE的病因复杂，慢性病因如癫痫、缓慢发展的颅内肿瘤、脑微血管病变、神经系统变性疾病和中枢神经系统脱髓鞘疾病等。

而急性病因包括CSE的转化所致、重度昏迷、外伤所致脑创伤、脑炎（感染或非感染）、脑血管病、药物不良反应、缺氧缺血性脑病和代谢性脑病等。急性病因引起的NCSE的比例较慢性病因高^[16]。

儿童SE病因

儿童RSE的常见病因包括：急性症状性（如感染或免疫介导的脑炎、脑外伤、脑缺血等）、远隔症状性伴急性诱发因素[（如中枢恶性淋巴组织增生疾病、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、缺血缺氧性脑病、发育迟滞、癫痫等）]、远隔症状性及进展性脑病（Alpers病、中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症等代谢性疾病、癫痫性脑病等）、发热性疾病（不包括中枢神经系统感染）。新生儿和婴儿最常见的病因是急性症状性病因，1~5岁儿童最常见的病因是延长的高热惊厥，较年长的儿童最常见的病因是远隔症状性病因^[17]。

1项纳入226例29天~15岁SE患儿的前瞻性队列研究显示，延长的高热惊厥是＜1岁患儿（36%）及1~5岁患儿（43%）的主要病因；17%的患儿归因于急性症状性（代谢性疾病及中枢神经系统感染占10%）；12%的患儿与既往癫痫病史有关，常见于较年长儿童^[18]。

部分CSE可能是遗传性的，1岁以前反复发作的热性惊厥需警惕Dravet 综合征的可能，可通过检测 SCN1A基因突变证实^[19]。

妊娠期SE病因

对于癫痫患者，ASMs量不足是妊娠期SE的主要原因。然而，大多数妊娠期SE是新发的，最常见的（36%）的病因是可逆性后部脑病综合征及可逆性脑血管痉挛综合征，其它主要原因包括脑静脉血栓形成（17%）及自身免疫性脑炎（17%），较罕见的病因包括蛛网膜下腔出血、脑出血，常继发于脑血管畸形^[20]。

总体而言，大约10%~20%的癫痫患者一生中会发作SE，16%~38%的儿童SE患者及42%~50%的成人SE患者既往有癫痫病史^[21]。SE的诱发因素包括睡眠剥夺、精神应激、发热、急性代谢紊乱、ASMs或其他神经系统药物剂量改变、使用不当等。大约25%的患者病因/诱因不明^[5]。

四、发生机制

SE的产生可能是由终止癫痫发作的机制失效或异常超长发作起始/维持机制激活两方面作用导致。在癫痫发作后的最初数毫秒~数秒内，神经递质的释放、离子通道的开放和关闭以及蛋白质磷酸化为潜在的延长癫痫发作奠定了基础，这些分子事件之后是受体转运的改变，导致突触膜表面抑制性递质γ-氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid type A，GABA_A）受体β2/β3 、γ2亚单位减少，兴奋性递质N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionic acid，AMPA）受体增加。GABAA受体进展性减少随SE进程而越加突出，这也是苯二氮䓬类药物及其他GABA能药物耐药的重要原因。在接下来的数分钟~数小时内，兴奋性神经肽P物质和抑制性神经肽Y表达的变化，维持了神经元的过度兴奋状态。随后的数小时~数天内，表观遗传学的变化，包括海马细胞DNA甲基化、调节转录后基因表达的microRNA调控机制的改变，也被认为在癫痫维持、神经元损伤中发挥一定作用。动物实验及临床研究均发现，由于缺氧、炎症、脑血流/代谢紊乱、自主神经功能异常等原因，癫痫发作持续20~30分钟将导致海马、丘脑、尾状核、大脑皮层、小脑神经元损伤。海马损伤可能成为未来癫痫再发的病理基础^[8,22-24]。

NORSE的发病机制尚不清楚。虽然之前有人推测这可能只与免疫反应有关，但近年的研究发现，隐源性NORSE和FIRES的患者均无自身免疫性抗体，且免疫治疗的效果不佳。一些NORSE患者的脑组织病理学检查也没有发现明显的免疫细胞浸润等特异性表现^[25]。更多的证据开始支持神经炎症参与NORSE的致痫过程。炎性因子在炎症级联反应、血脑屏障的破坏、神经元兴奋性的增加以及最终触发癫痫中发挥重要作用^[26]。研究发现，FIRES患者的癫痫相关炎性细胞因子及趋化因子在血清及脑脊液中均明显升高，而非炎性神经疾病组及慢性癫痫组无此发现^[27]。白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）受体信号通路的异常激活是癫痫发生的主要致病原因。IL-1β和IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）在FIRES患者体内的水平显著升高，但是升高的IL-1RA对IL-1受体信号通路无抑制作用^[28]。由于上述细胞因子在脑脊液中的升高更为明显，目前推测鞘内炎症反应可能是诱发NORSE的始动因素，而IL-1信号通路的功能障碍可能是NORSE的关键发病机制^[29]。

诊断

一、诊断流程

图4 CSE诊断流程^[7,23]

二、问诊与查体

问诊与症状

向知情者/见证者详细询问既往病史、用药情况，本次发作的可能原因、发病时间、首发症状、意识状态变化，有无外伤、瘫痪、呕吐、发热等症状。

查体与体征

监测生命体征，快速全面查体，神经系统查体重点是意识、瞳孔、脑膜刺激征、锥体束征等。系统查体注意外伤、中毒、缺氧、感染征象等。

三、辅助检查

优先检查

所有SE患者均应快速送检血常规+CRP、肝肾功能、心肌损害标记物、电解质、乳酸、血气分析、血培养、血糖。常规脑电监测、心电监测。病情允许，尽早行头颅CT/MR平扫检查^[30]。

可选检查

● 对于既往有癫痫病史的SE患者，应检测AED血药浓度。

● 育龄期女性应应行尿妊娠试验。

● 对于NORSE，建议检测血清及脑脊液副肿瘤性（如抗Hu、Ma2、CV2/CRMP5、 amphiphysin抗体）或自身免疫性脑炎相关抗体（抗NMDAR、LGI1、GABABR、 GABAAR、GAD抗体等）。自身免疫性疾病相关抗体：可能不具有致病性，但提示有自身免疫性病因，如抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗甲状腺抗体等。血清及脑脊液细胞因子定量测定：IL-1β、IL-1受体拮抗剂、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等^[31]。

● 怀疑中枢神经系统感染的患者，应尽早行脑脊液常规、生化、病原学检查。

● 考虑遗传性病因，可行全外显子组测序，线粒体基因组测序等，目前的基因技术可以确定半数以上的癫痫性脑病的基因变异。

● 原因不明的SE患者，应注意筛查药物、酒精、精神活性物质滥用/中毒等^[30]。

● 英国NICE指南建议保存尿液（50ml）和血清样本（5ml），未来对病因不明患者进行进一步分析^[30]。

新检查

脑灌注成像

检查描述

对于一些症状上难以与其他疾病鉴别、头皮脑电图敏感性低的发作类型，如失语持续状态，或是症状上难以鉴别且脑电图表现不典型时，上述检查有助于NCSE的早期及准确诊断，如当局部脑灌注增强时很容易将失语持续状态同卒中所致失语鉴别^[30]。

结果

癫痫发作会导致脑代谢降低，对于镇静状态或昏迷的患者，CT灌注可以显示持续的发作导致的血流动力学变化。MR动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）脑血流成像可显示炎症性病变的高灌注或癫痫发作导致的灌注改变。

临床意义

当CT/MR平扫未发现脑结构异常时，灌注成像可能有助于诊断SE。

脑代谢成像

结果

对于自身免疫性脑炎患者，¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorode-oxyglucose，¹⁸F-FDG）正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）显示的代谢异常可能早于MR结构异常。

临床意义

癫痫发作会导致脑代谢降低，放射性核素成像有助于病因诊断及预后评估。PET/ CT有利于发现肿瘤相关自身免疫性脑炎潜在病因^[30]。

四、诊断及其标准

诊断标准

CSE诊断主要依据病史和临床表现，结合脑电图改变，诊断并不困难。

NCSE临床症状多样，与其他疾病难以鉴别，且部分发作表现不明显，因此脑电图对于NCSE的诊断至关重要。

2013年，在伦敦-因斯布鲁克-奥地利萨尔茨堡癫痫持续状态学术讨论会提出了NCSE的脑电图（electroencephalogram，EEG）标准（即萨尔茨堡共识）^[31]：

癫痫样放电（epileptiform discharges，ED）指反复出现的全面性或局灶性棘波、尖波、棘慢、尖慢复合波；并将脑电改善不伴有临床改善或者脑电的波动并未达到定义的演变的标准称为可能的NCSE。
不伴随已知的癫痫脑病：①ED＞2.5Hz；② ED≤2.5 Hz，或节律性δ/θ波（＞0.5 Hz），或有以下几种情况之一（静脉应用ASMs后，临床表现和脑电图有所改善，或在以上脑电图表现的同时有微小的临床症状出现，或典型的时空演变）。
伴有已知的癫痫脑病：比基线水平增加的ED或节律性δ/θ波，伴有可观察到的的临床改变，或静脉应用ASMs后临床及脑电图改善。

萨尔茨堡标准是目前最通行的NCSE脑电标准，具有很高的诊断准确性和良好的评估者间一致性^[32]。萨尔茨堡标准的一个潜在缺陷是缺乏关于ED频率下限的证据^[30]。

风险评估和危险分层

Sadeghi等对85项研究的系统回顾发现，老年人、脑结构性病因、合并症、NCSE、 RSE、较长的住院/ICU时间、院内感染与不良预后相关^[33]。

最近，Roberg等进行的一项多中心、回顾性队列研究显示，年龄，发作持续时间、昏迷状态NCSE与出院时新发神经功能缺损相关，而新发神经功能缺损与全因死亡相关，无论SE病因；包含3因素（发病年龄、入院时意识水平、发作持续时间）的ACD评分是预测SE长期生存的可靠工具，特别是对于非脑结构性损害病因的患者^[34]。

1. 癫痫持续状态严重程度评分（status epilepticus severity score，SESS）^[35]

SESS由意识、最严重的发作情况、年龄和既往的癫痫发作史4项组成，总分是这4项内容分数的总和，满分为6分，评分≥3分提示高危（表1）。SESS对差的预后预测价值高，且方便易行，临床应用广泛。

表1 SESS评分标准

表1.png

2. 基于流行病学癫痫持续状态病死率（epidemiology-based mortality score in status epilepticus，EMSE）量表

2015年，Leitinger等设计提出一种新型的EMSE量表（表2），具有较高的灵敏度，易于检出高危患者。尤其是EMSE的子项目组合“病因-年龄-合并症-脑电图（EACE）”，总分为四项内容分数之和，理想界值为64，其阴性预测值和阳性预测值分别为100%和68%，预测病死率具有较高的特异性^[36]。

表2 EMSE量表评分标准

并发症诊断

CSE患者，特别是苯二氮䓬类药物初始治疗失败的患者，由于持续抽搐及ASMs副作用，可能出现多种严重的并发症，如误吸、窒息、呼吸衰竭、低氧血症、高碳酸血症；外伤、横纹肌溶解、肾功能衰竭；感染、炎症反应、体温调节障碍；高血糖、低血糖、水电解质平衡紊乱；心律失常、心肌缺血、心力衰竭；胃黏膜损害、肝功能衰竭等。临床上应密切观察心脏、呼吸、脑功能变化，加强肝肾功能、水电解质酸碱平衡监测^[37]。

五、鉴别诊断

功能性癫痫（心因性非癫痫性发作，假性发作）

病史/体征/症状的鉴别

在SE治疗的临床试验中，心因性非癫痫性发作（psychogenic non-epileptic attacks，PNEA)约占患者的10%^[38]。PNEA多见于青年女性，常合并抑郁、焦虑、创伤后应激障碍等精神疾病，多在精神刺激后发作，症状与心因相关，易接受暗示。波动性非同步性肢体/头部运动、角弓反张、眼睑紧闭、发作性哭泣等提示功能性癫痫。

辅助检查的鉴别

视频脑电图是鉴别功能性癫痫与SE的“金标准”^[39]。

短暂性脑缺血发作

病史/体征/症状的鉴别

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）可表现为发作性偏身麻木、无力、抖动，持续时间数分钟~数小时，易与单纯部分性发作持续状态相混淆。TIA多见于中老年人，常伴有高血压、糖尿病等卒中危险因素，临床表现以“阴性症状”为主。

辅助检查的鉴别

脑电图及颅脑影像学检查有助于鉴别诊断。

成簇癫痫发作

病史/体征/症状的鉴别

成簇癫痫发作（ seizure clusters）也称急性反复性癫痫发作或连续癫痫发作，它是指在短时间内多次发作，但目前还没有对于某一时间段内发作次数的标准定义。

目前大多数关于成簇癫痫发作的研究采用的定义标准是基于特定时间段内癫痫发作的频率，为一组或一系列连续的癫痫发作，发作间期为数小时甚至数分钟，属于单次发作和SE之间的某个状态。

成簇癫痫发作的出现提示癫痫发作控制不佳甚至恶化，未经治疗的成簇癫痫发作可演变为SE。

CSE发作时间一般大于5 min，发作间期意识不能恢复到正常状态，而成簇癫痫发作一般持续时间较短且在发作之间意识可恢复，快速识别这些特点并进行干预可以有效减少SE的发生^[40]。

癫痫发作后状态

病史/体征/症状的鉴别

癫痫发作后状态（postictal state，PIS）指癫痫发作后往往不能立刻恢复到发作前状态，可能有短暂的神经功能和（或）精神障碍，如局灶性神经功能缺损、精神行为异常、认知功能下降、特殊形式意识障碍和自动症等。

NCSE可有神经功能缺损症状和精神行为异常，症状多不典型，容易误诊。

辅助检查的鉴别

在脑电图上，NCSE表现为持续或反复出现的癫痫样放电，而积极的抗癫痫治疗可终止电发作并改善临床症状。而PIS在脑电图上则表现为慢波活动或脑电抑制，症状可自发缓解。对于癫痫发作后较长时间未恢复到发作前状态的患者，最好进行脑电图监测以了解其大脑电活动情况^[41]。

六、误诊防范

易误诊人群

婴幼儿、精神疾病、昏迷患者、独居者因为缺乏目击者、病史不清，容易误诊、漏诊。

本病被误诊为其他疾病

功能性癫痫（心因性非癫痫性发作，假性发作）、TIA等。

其他疾病被误诊为本病

中枢神经系统感染、脑血管病、中毒性脑病、代谢性脑病等。

避免误诊的要点

详细的病史、合理的病因评估、脑电监测及专业解读是避免误诊的关键。

治疗

一、治疗流程

预防与康复

一、一级与二级预防

规律作息、适当锻炼、心情舒畅，积极防治脑血管病、感染性疾病；癫痫患者应在医师指导下规范用药。妊娠期女性应在医师指导下调整用药。

二、康复

因SE导致的肢体、智能功能障碍，酌情选择适合的康复治疗。

三、复诊与随访

癫痫门诊随诊。

四、患者教育

1.癫痫是慢性病，大多需要长期用药，切勿自行减药、停药、换药。

2.合并其他疾病需药物治疗、妊娠、备孕等，需在医师指导下调整用药。

3.树立战胜疾病的信心，积极投身学习、工作、生活。避免饮酒、驾驶、高空等危险作业。

参考文献

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