糖尿病酮症酸中毒

简介

基础

诊断

治疗

预防与康复

参考文献

简介

糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是由于胰岛素不足（绝对或相对缺乏）和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白质代谢严重紊乱综合征，临床以高血糖（≥11.1mmol/L）、高血酮[血β-羟丁酸≥3.0mmol/L或尿酮阳性（++以上）]和代谢性酸中毒[pH值＜7.3和（或）碳酸氢根＜18mmol/L ]为主要特征^[1]。

约10%的DKA患者表现为血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（euDKA），其定义为血浆葡萄糖水平＜11.1 mmol，且存在酮症和代谢性酸中毒。

DKA主要发生在1型糖尿病患者中，但约有1/3的病例发生在新诊断的2型糖尿病患者中^[2-3]。DKA更常见于较年轻的成人（18~44岁）^[4]。

DKA常呈急性起病，1型糖尿病有自发DKA的倾向，2型糖尿病在一定诱因下也可发生DKA，其中20.0%~30.0% 的患者无糖尿病病史^[38]。在DKA发病前数天，糖尿病控制不良的症状已存在，但DKA的代谢改变常在短时间内形成（一般＞24 h）^[39]，有时所有症状可骤然发生，无任何先兆。

DKA的治疗原则为：去除诱因，尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，防治并发症，降低病死率。对无酸中毒的糖尿病酮症患者，需适当补充液体和胰岛素治疗，直到酮体消失^[1]。

基础

一、定义

约10%的DKA患者表现为血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（euDKA），其定义为血浆葡萄糖水平＜11.1 mmol，且存在酮症和代谢性酸中毒。

二、流行病学

易感人群

●DKA主要发生在1型糖尿病患者中，但约有1/3的病例发生在新诊断的2型糖尿病患者中^[2-3]。

●DKA更常见于较年轻的成人（18~44岁）^[4]。

发病率

1型糖尿病DKA的发病率为13% ~ 80%。在全球范围内，以DKA作为2型糖尿病初始表现（即酮症倾向糖尿病）的发病率正在上升，儿童中的发病率为11%，而成人中的发病率尚不清楚^[5]。近年来，随着钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂的应用，euDKA的发病率有所增加^[6-7]。Meta分析显示，SGLT-2抑制剂组DKA发生率为0.29%，显著高于对照组的0.12%（RR=2.71）^[8]；另一项Meta分析在观察性研究和大型随机对照临床试验中进一步证实了2型糖尿病的成人使用SGLT-2抑制剂DKA风险升高^[9]。一项对2015~2023年DKA患者的回顾性研究中，确定了21例SGLT2抑制剂相关DKA，12例（57.1%）表现为euDKA，而9例（42.9%）表现为高血糖型DKA^[10] 。

住院率

根据美国CDC糖尿病监测系统的数据，DKA的年龄校正年住院率在2000年至2009年间呈现小幅下降，随后趋势发生逆转，从2009年的19.5/1000持续上升至2014年的30/1000。值得注意的是，这一增长趋势在SGLT-2抑制剂上市前就已出现。

病死率

在发达国家，DKA院内病死率低于1%^[11]。

死亡率

DKA患者的住院死亡率存在显著地域差异。DKA死亡率（在医疗保健场所与在家中）在1980~2009年期间曾呈现下降趋势^[12]，但美国数据显示年龄校正Z总体死亡率自2008年起出现增加，2008-2015年期间开始上升，2015~2019年进一步攀升，至2020~2021年COVID-19大流行期间进一步升高^[13]。

在胰岛素可及性良好的地区，DKA患者的死亡主要归因于基础诱发疾病，而非酮症酸中毒的直接代谢后果^[14-16]。高龄、低龄患者群体以及出现昏迷或低血压症状时，临床预后显著恶化^[17-18]。

疾病花费

DKA给糖尿病患者带来高昂的治疗费用，来自英国全国调查的数据显示，在成年人中一次DKA发作的费用估计为2 064英镑^[19-20]。在美国治疗要昂贵，单次发作预估花费约26 566美元^[21]。

三、病因

DKA的诱发因素

任何加重胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的因素或增加胰岛素拮抗激素分泌的因素均可诱发DKA。许多患者的诱因不是单一的，10%~30%的患者无明显诱因而突然发病。常见的诱因如下^[1,22]：

1. 感染

最常见的诱因，占50%以上，以呼吸道、泌尿道及消化道感染为主，口腔、下肢、会阴及皮肤感染，也可成为诱因，但易漏诊。

2. 胰岛素使用不当

约15%~20%病例因自主停用或突然减少胰岛素剂量引发，1型糖尿病（尤其完全依赖外源胰岛素的“脆性糖尿病”）患者停用后短期内即可诱发本病。

3. 代谢负荷激增

如饮食失控（如摄入过量高糖、高脂食物或酗酒等），或不当静脉输注高浓度葡萄糖。

4. 应激状态

（1）生理应激

如急性胰腺炎、急性心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、创伤、手术麻醉、妊娠分娩、卒中以及甲状腺功能亢进等造成的生理应激。

（2）心理应激

如精神创伤、情绪过度激动等造成的心理应激。

5. 其他因素

● 胰岛素抗体生成。

● 药物使用：糖皮质激素、SGLT2抑制剂、噻嗪类利尿剂、拟交感神经药和部分抗精神病药物的使用。

euDKA的诱发因素

euDKA可由多种因素引起，包括停用或减少外源性胰岛素、食物摄入减少、妊娠、酒精、肝功能衰竭和（或）SGLT2抑制剂治疗。使用SGLT2抑制剂时需注意监测，出现DKA及时停用^[1]。

四、发生机制

（一）代谢紊乱

DKA引发碳水化合物、蛋白质和脂肪的异常代谢，并导致体液和电解质的失衡。其根本病理机制是循环中的胰岛素有效作用减少，同时伴随有升高的对抗调节激素，如胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素。尽管升高的胰高血糖素水平在DKA的发病机制中较为重要，但其并非必需，因为完全胰腺切除的患者在缺乏胰岛素的情况下仍可发展为DKA。

1.高血糖

（1）高血糖形成机制

在胰岛素的有效作用下降的情况下，糖尿病患者可因胰岛素抵抗、糖异生作用增强、糖原分解加速和外周葡萄糖利用受损而出现高血糖^[23-24]。

（2）糖异生酶激活与底物来源

胰高血糖素与胰岛素比例的升高和高皮质醇血症刺激糖异生酶[如果糖-1,6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶]，从而加速肝脏葡萄糖的生成^[25]。

蛋白质分解引起的氨基酸（如丙氨酸和谷氨酰胺）、肌肉糖原分解产生的乳酸以及脂肪分解的甘油等糖异生前体也有所增加^[23]。

（3）肾功能对高血糖的影响

肝脏葡萄糖生成是DKA高血糖的主要机制，但研究表明，肾脏的糖异生也可能是一个重要因素^[26]。在保持良好肾功能的患者中，高血糖可能较轻，但随着病程进展，葡萄糖引起的渗透性利尿会导致体积丧失和肾小球滤过率下降，进一步阻碍葡萄糖的排泄^[27]。

2. 酮体生成

（1）脂肪分解与游离脂肪酸释放

胰岛素的有效减弱，对抗调节激素（尤其是肾上腺素）浓度的增加，激活脂肪组织中的激素敏感性脂肪酶，导致DKA中游离脂肪酸（FFAs）和甘油的增加^[28]。甘油作为糖异生的底物，然而FFAs的释放在肝脏中具有重要的病理生理意义。

（2）酮体生成与调节

FFAs在肝脏中被氧化成酮体（乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮），主要受到胰高血糖素的刺激。它们还可用于合成甘油二酯，可能导致高脂血症和极低密度脂蛋白（VLDL）的增加^[29]。胰高血糖素血症通过提高肝脏肉碱浓度和降低肝脏丙二酰辅酶A促进酮体生成，丙二酰辅酶A的降低会刺激肉碱酰基转移酶（酮体生成过程中的限速酶）。在DKA中，由于胰岛素浓度低、糖皮质激素增加及外周葡萄糖利用减少，酮体的清除也受到影响^[30]。生长激素可能在酮体生成中起着重要作用，因为生长激素的生理剂量可增加循环中FFAs和酮体的水平^[31]。

3.阴离子间隙（anion gap，AG）升高型代谢性酸中毒

DKA通常表现为阴离子间隙升高型代谢性酸中毒。酮酸通过细胞外和细胞内缓冲剂被缓冲，从而造成其损失，导致阴离子间隙代谢性酸中毒。在DKA中，已观察到其他有机酸（如D-乳酸）水平升高，D-乳酸与酸中毒和阴离子间隙呈相关^[32]。

4. 血浆渗透压与血钠

DKA患者的血浆渗透压升高幅度较小。高血糖引起的渗透压升高会导致细胞脱水，同时细胞外液容量扩充，因而降低了血清钠浓度。根据理论计算，当血糖浓度急剧升高至1000mg/100ml且无尿液排出时，若若初始血清钠为140mmol/L，其浓度将降至119~126mmol/L，此时渗透压将升至294~308mOsmol/L。然而，由于高血糖状态下大量含电解质尿液排出，渗透压升高的幅度通常更大。无电解质的纯水丢失会进一步加剧高渗状态，此外DKA患者的高丙酮水平也会促使渗透压升高。

对于糖尿病未得到控制的患者，有多种因素可升高或降低血清钠浓度，所以其测量值受这些因素的综合影响：

● 高血糖可升高细胞外液渗透压（和张力)，将水分从细胞内液转移到细胞外液。细胞外液的扩充会稀释血清钠，降低其浓度。

● 糖尿引起的渗透性利尿导致钠、钾、钙、镁、氯和磷等多种矿物质和电解质的净丢失。其中一些电解质（如钠、钾和氯）在治疗过程中可迅速补充，而其他电解质可能需要数天或数周才能恢复平衡^[33]。酮酸阴离子的排泄导致尿液中必然会以钠、钾和铵盐形式的排出阳离子，从而导致溶质利尿。

● 胰岛素缺乏本身也可能导致肾脏对水和电解质的丢失^[34]。

● 饮水量的变化以及呕吐物或鼻胃管抽吸物中自由水的丢失也会影响血清钠浓度和血浆渗透压。

5.血钾

（1）DKA血清钾异常的主要原因与机制

DKA中血清钾异常常见，主要由于血浆渗透压升高，导致细胞内水分和钾的转移到细胞外。此外，蛋白质分解引起的钾转移到细胞外空间，胰岛素缺乏减少钾重新进入细胞，以及渗透性利尿和酮尿导致显著的肾脏钾损失，这些因素功共同导致钾平衡紊乱。

（2）血容量不足与高渗状态的关联

进行性血容量不足，导致肾小球滤过率降低，血浆中的葡萄糖和酮阴离子滞留增加，导致血浆渗透压升高。因此，许多DKA患者伴有高渗透状态^[35]。

（3）不同患者临床表现的差异

在DKA期间口服摄入食物、盐和液体较多的患者，其肾功能更好，酮尿更高，酮血症更低，阴离子间隙更小，高渗状态也更轻。

（4）胰岛素治疗对酸中毒与阴离子间隙的影响

在胰岛素治疗过程中，酮阴离子的代谢消耗氢离子，生成碳酸氢盐，从而缓解代谢性酸中毒并降低血浆阴离子间隙。因此，酮阴离子（以钠盐和钾盐形式）的尿液丢失代表了潜在碳酸氢盐的丢失。

（二）炎症

1.促炎反应与细胞因子升高

证据表明，包含DKA在内的高血糖急症与炎症状态相关，这种状态表现为促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素和C反应蛋白）水平升高。此外，活性氧、脂质过氧化标志物和纤溶酶原激活抑制因子-1均升高^[36]。所有这些指标在DKA恢复后均会恢复正常。

2.凝血功能紊乱与血栓风险

这种炎症和促凝状态可能解释了DKA中相对较高的血栓事件发生率。同时，体内和体外试验均已证明，随着胰岛素受体的出现，T细胞会被激活^[37]。

诊断

一、诊断流程

对已知有糖尿病史的患者，存在DKA的常见诱因以及临床三大特征（明显脱水、酸中毒和意识障碍）诊断并不困难；经查血、尿糖及酮体后即可确诊。对于未提供糖尿病病史，或症状不典型（如腹痛）临床上易于疏忽，应警惕本病的可能性，及时作血糖、血酮体（β-羟丁酸）及尿酮体检查。临床对原因不明的恶心、呕吐、腹痛、酸中毒、脱水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（烂苹果味）、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应考虑到DKA的可能，应立即监测末梢血糖、尿糖、尿酮体，同时查血糖、血酮体、尿素、肌酐、电解质、血气分析等以确定或排除本病。

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图1 DKA的诊断流程^[1]

二、问诊与查体

在DKA起病前数天除了合并症或诱发因素的表现外（如感染时的发热、咳嗽、心力衰竭等症状）^[22]，可有多尿、烦渴多饮和乏力症状的加重，失代偿阶段出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛[对腹痛患者需认真分析，因为腹痛既可是DKA的结果，也可是DKA的诱因（尤其是年轻患者）] ，常伴头痛、烦躁、嗜睡等症状，呼吸深大（呈Kussmaul呼吸），呼气中有烂苹果味（丙酮气味）；病情进一步发展，出现严重失水现象（失水量常达体重的10%~15%），尿量减少、皮肤黏膜干燥、眼球下陷，脉快而弱，血压下降、四肢厥冷；到晚期，各种反射迟钝甚至消失，终至昏迷^[1]。值得注意的是，儿童中很少出现低血压，DKA儿童患者高血压发生率很高，但目前具体机制暂不明确，不能根据血压来判断儿童DKA患者的病情严重程度。

三、辅助检查

优先检查

评估脱水严重程度和意识水平，立即测量血糖、血或尿酮、血清电解质、血气和全血细胞计数。

血糖

结果

血糖常明显增高，多数患者血糖在16.7~33.3mmol/L（300~600mg/dl），有时可高达55.5mmol/L（1 000mg/dl）。但血糖升高的程度与DKA的严重程度有时并不完全一致^[22]。

血或尿酮

检查描述

糖尿病患者在患急性疾病、血糖持续＞16.1mmol/L、怀孕或有任何酮症症状等情况下应检测酮体。

（1）尿酮体

目前临床诊断DKA多采用尿酮体检测，其检测简便且灵敏度高，但其主要局限是留取样本时有困难，导致延误诊断，且特异性较差，假阳性率高，导致后续许多不必要的检查。尿酮体检测通常采用半定量的硝普钠法，此法无法检测出酮体的主要组分，即β-羟丁酸，因此尿酮体测定结果常明显低估实际的酮体排出量，甚至发生假阴性的结果。采用能测定β-羟丁酸的尿酮体试纸对糖尿病酮症的诊断敏感性可达97%~98%。此外，重度DKA机体缺氧时，有较多的乙酰乙酸被还原为β-羟丁酸，此时尿酮体反而阴性或呈弱阳性，DKA病情减轻后，β-羟丁酸转化为乙酰乙酸，使尿酮体再呈阳性或强阳性，对这种血糖-酸中毒-血酮分离现象应予认识，以免错误判断病情。

（2）血酮体

尿酮体检测阳性时，通常针对血酮体进行检测。使用硝普钠进行半定量血酮体检测是多年来检测乙酰乙酸和丙酮水平升高的主要方法，但现在已被直接测量β-羟丁酸血清水平所取代^[40]。

结果

正常血酮体浓度为0.05~0.34mmol/L，DKA时可高达3mmol/L。

血清电解质

结果

●血钠可为正常或在正常低限，多数降至135mmol/L以下，少数可高于145mmol/L。

●血钾于病情初期正常或偏低，代谢性酸中毒、失水和少尿可使血钾升高。但随着补液治疗、胰岛素的使用和代谢性酸中毒的纠正，血钾会快速下降，可低于3.0mmol/L。

●血氯多数正常，少数低于正常，肾功能不全时可升高。

●血清钙、磷和镁多数正常，随着治疗可降低。

血气分析及CO2结合力

结果

●代偿期血pH和CO₂结合力在正常范围，随着碱剩余负值的逐渐增大，失代偿时血pH和CO₂结合力开始下降，一般pH值＜7.3，严重时可pH值＜7.0，CO₂结合力多＜15mmol/L，严重者＜8mmol/L。

●血PO₂可正常或偏低，合并呼吸功能衰竭时可降至50mmHg以下。

●PCO₂因呼吸加深加快的代偿作用常减低，纠正酸中毒后可恢复正常，若合并肺功能不全时可高于正常。

●缓冲碱、标准碳酸氢盐和实际碳酸氢盐降低。

阴离子间隙

检查描述

阴离子间隙=血钠+血钾-血氯-血碳酸氢盐，单位为mmol/L。

临床意义

DKA时，阴离子间隙常＞12 mmol/L。

血常规检查

临床意义

即使无明显感染，血白细胞总数也常高达（15.0~30.0）×10⁹/L，中性粒细胞比例升高，感染时升高更明显。红细胞比容和血红蛋白因脱水和血液浓缩而偏高。

肾功能

结果

血尿素氮和肌酐因脱水而升高，可在DKA纠正后恢复，当出现肾功能衰竭时明显升高。

可选检查

尿常规

结果

●尿糖呈强阳性，常达1 000mg/dl。

●尿比重和尿渗透压：尿比重多大于1.020，尿渗透压高于500mOsm/L。

●尿常规可有少量白蛋白，如伴有肾功能不全蛋白尿明显，合并泌尿系感染时常有红、白细胞和脓细胞。

血生化检查

结果

（1）肝功能

谷丙转氨酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶多数正常，少数轻度升高，若明显升高提示肝脏受损。

（2）心功能

如有心肌酶的增高应警惕心肌病变或心肌梗死的发生，此时应动态监测并观察心电图的变化。

（3）血清淀粉酶和脂肪酶

急性胰腺炎可能会促发或者并发于DKA。血清淀粉酶和脂肪酶一般可用于诊断急性胰腺炎，但在没有任何其他胰腺炎临床或放射影像学证据的DKA患者中，这两种酶通常都会升高^[41-42]，一般不提示急性胰腺炎，胰腺炎的诊断应基于临床表现，并通过影像学确诊。

病原学检测

检查描述

若怀疑合并感染还应进行血、尿和咽部的细菌培养。

四、诊断及其标准

诊断标准

《中国糖尿病防治指南（2024版）》对DKA的诊断标准进行了重要更新，特别指出约10%的DKA病例表现为血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（euDKA），并首次明确了euDKA的具体诊断标准（表1）。

表1 DKA和euDKA的诊断标准^[1，6]

风险评估和危险分层

DKA的严重程度根据血糖水平、血β-羟丁酸水平、动脉血pH值、血碳酸氢根水平和意识状态改变程度分为轻度、中度或重度（表2）。

表2 不同程度DKA的判定标准及护理建议^[6]

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五、鉴别诊断

饥饿性酮症酸中毒

病史/体征/症状的鉴别

非糖尿病患者如严重妊娠反应，恶心、剧烈呕吐、腹泻和禁食可产生大量酮体并可能发生代谢性酸中毒，此类患者代谢性酸中毒一般较轻。当酮症酸中毒是由饥饿引起时，症状一般相对较轻。长时间禁食酮体水平很少超过8~10mmol/L，血清碳酸氢盐浓度通常＞17mmol/L^[43]。儿童和妊娠女性长时间禁食可能会发生较严重的酮症酸中毒^[44-45]。

辅助检查的鉴别

化验血糖和尿糖有助于鉴别饥饿性酮症酸中毒与DKA鉴别诊断^[22]，但需注意服用SGLT2抑制剂的患者DKA时可无明显高血糖，需仔细询问有无此类药物用药史^[46]。

酒精性酮症酸中毒

病史/体征/症状的鉴别

对于长期酗酒者，若出现酮症酸中毒且无高血糖表现，应优先考虑酒精性酮症酸中毒诊断。酒精性酮症酸中毒患者若出现轻度血糖升高，可能提示未被识别的糖尿病或儿茶酚胺驱动的应激反应^[47]。

辅助检查的鉴别

此时检测糖化血红蛋白可有效鉴别是否存在慢性高血糖。

急腹症

病史/体征/症状的鉴别

DKA可出现剧烈腹痛、恶心、呕吐和血尿淀粉酶轻度增高，应与常见的急腹症如急性胰腺炎、胆石症、胆囊炎、急性阑尾炎等相鉴别，个别患者可同时合并急性胰腺炎。

其他引起脱水和酸中毒的疾病

病史/体征/症状的鉴别

有恶心、呕吐者与急性胃肠炎、急性胃扩张鉴别；有外伤、手术史者与失血性休克鉴别；有血尿素氮、肌酐升高、少尿和酸中毒者，需与急性肾功能衰竭鉴别。

辅助检查的鉴别

血、尿糖和酮体的检测有助于鉴别。

糖尿病患者其他急性并发症

病史/体征/症状的鉴别

DKA应与糖尿病其他急性并发症如高血糖高渗性综合征、低血糖昏迷和乳酸酸中毒等相鉴别。

六、误诊防范

易误诊人群

● 较多基础病的老年人、合并其他脏器疾病的人群。

● 临床以腹痛为主要症状的DKA患者误诊率最高，部分患者甚至误诊为阑尾炎、腹膜炎而进行手术治疗。

本病被误诊为其他疾病

1. 急腹症

2. DKA合并意识障碍时易被误诊为卒中、肝性脑病、肺性脑病、感染中毒性脑病、低血糖昏迷、药物中毒等。

治疗

一、治疗原则

预防与康复

一、一级与二级预防

● 规范、有效地控制血糖，使糖尿病治疗达到控制目标，使病情得到良好控制；当随机血糖超过19.05mmol/L（血清酮体≥3mmol/L）时，可预警DKA^[82]。

● 及时防治感染等并发症和其他诱因。

● 掌握胰岛素治疗的适应证、病情变化及时调整胰岛素治疗方案。

● 通过健康教育与随访，要求患者不可随意自行调整胰岛素用量，感知病情变化及时就诊。

二、复诊与随访

●定期血糖监测。

●保持糖化血红蛋白在理想水平。

●加强饮食管理。

●加强体重管理。

三、患者教育

糖尿病患者不要随意中断或减少胰岛素使用剂量，应激时应根据血糖水平调整胰岛素的使用，避免出现胰岛素绝对或相对不足的情况发生。

参考文献

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