阿尔茨海默病

简介

基础

诊断

治疗

预防与康复

参考文献

简介

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐匿起病，进行性进展的神经退行性临床综合征，以认知障碍、精神行为异常及社会生活能力受损为主要临床表现[1]，AD是老年期痴呆最常见的类型。

患者轻则记忆与认知障碍，重则完全丧失生活自理能力，且至今尚未发现长期有效的治疗方法，这给个人、家庭和社会造成了严重的经济、心理和社会负担。随着人类平均寿命的延长，AD的影响也在迅速扩大。

对于任何起病隐匿、记忆和/或其他认知域进行性减退导致日常生活功能受损的老年人，应考虑到AD，在诊断性评估中，详细的认知功能检查和一般神经系统检查至关重要。

治疗原则为：尽早诊断，及时治疗，终身管理；现有的抗AD药物虽不能逆转或终止疾病，但可以有效改善症状，新近的临床研究表明抗Aβ免疫治疗可有效延缓认知衰退，故应尽可能坚持长期治疗；针对痴呆伴发的精神行为症状，应在抗痴呆治疗的基础上首选非药物干预，必要时可使用精神药物，但应定期评估疗效和副作用，避免长期使用；对照料者的健康教育、心理支持及实际帮助，可降低AD患者并发症发生率，从而改善生活质量和远期预后^[118-119]。

基础

一、定义

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐匿起病，进行性进展的神经退行性临床综合征，以认知障碍、精神行为异常及社会生活能力受损为主要临床表现^[1]，AD是老年期痴呆最常见的类型。

二、分类

基于发病年龄的分类

65岁以后发病为晚发型，65岁以前发病为早发型。

2.基于是否有家族发病倾向的分类

根据是否有家族发病倾向分为遗传性（又称家族性）AD和非遗传性（又称散发性）AD。在AD发病中以散发性居多，其发病率随年龄的增长呈指数性增加。

3.基于临床表现的分类

（1）典型AD

以记忆障碍为核心症状，符合NIA-AA诊断标准。

病理特征为Aβ斑块和神经原纤维缠结的广泛分布。

（2）非典型AD

表1 非典型AD分类和特征^[2-32]

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注：AD 阿尔茨海默病；PCA 皮后质萎缩综合征；PPA原发性进行性失语；CBD 皮质基底节变性。

3. 混合型AD

AD病理改变与其他病变过程共存的情况较常见，包括血管病变、皮质路易体、TAR DNA结合蛋白43（TARDNA binding protein 43，TDP-43）沉积、嗜银颗粒病和帕金森病（表2）。尤其是在老年人中，AD单独存在的情况较少，多有其他一种或多种共存病理改变。两种病理改变共存可影响疾病的临床表现和病程，给诊断带来挑战^[33]。总体上，伴随的其他病理改变会增加痴呆风险、加快衰退速度^[34-36]。

表2 混合型AD^[37-42]

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注：LATE-NC 以边缘系统为主的老龄相关TDP-43脑病神经病理改变；DLB 路易体痴呆；AD 阿尔茨海默病。

三、流行病学

患病人数

目前全球有4000多万患者，且预计这一数字到2030年时将增加到7000万^[43-44]。

国家统计局报告显示^[45]，截至2023年12月，我国60岁及以上人口2.97亿，占全国总人口的21.1%，65岁及以上人口2.17亿，占全国总人口的15.4%。据预测，2030年我国60岁以上人口将达4.09亿，若不加以预防，2030年我国AD患者将达2160万人，这将大大增加医疗及社会服务成本，给我国社会经济发展造成严重影响^[46]。

疾病花费

国际阿尔茨海默病协会发布的《2023年世界阿尔茨海默病报告》指出^[47]，预计到2030年，AD相关的诊治费用将增加一倍以上，从2019年的1.3万亿美元/年增加到2.8万亿美元/年。我国也是AD的高发国家。

并发症

AD病程通常5~10年，少数患者生存可超过10年，多由于肺部感染、泌尿系感染、褥疮等并发症而死亡。

四、病因

根据遗传方式，AD可分为家族型和散发型。家族型AD是由于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、早老素1（presenilin，PSEN1）基因、早老素2（presenilin，PSEN2）等与淀粉样病变蛋白相关的基因突变所致。散发型AD在AD中占比＞95%，主要危险因素是增龄，通常大于65岁发病，与散发性AD关系明确的遗传相关危险基因为载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因表型，其中ε4等位基因增加了罹患痴呆的风险（3~4倍）^[48]。此外，AD的其他危险因素还有性别、家族史、血管危险因素、听力下降、脑外伤、酗酒、社会心理因素（抑郁状态、睡眠障碍、低受教育程度）等^[1]。而青少年期受教育程度，成年期工作复杂程度，中晚年社交、认知或智力刺激活动及体力活动为AD相关的保护性因素^[49]。

五、发生机制

AD特征性病理改变为β淀粉样蛋白（amyloid β protein，Aβ）在细胞外沉积形成的老年斑、过度磷酸化的tau 蛋白在细胞内沉积形成的神经原纤维缠结、神经元减少和弥漫性脑萎缩。目前比较公认的AD发病机制中的始动因素是Aβ生成与清除失衡诱导tau蛋白过度磷酸化并触发炎症反应、下游神经元变性、死亡等一系列病理过程。此外，血管假说^[50-51]、炎症机制^[52]、中枢胆碱能系统损害^[53]、线粒体功能障碍及细胞氧化应激^[54]等机制也在AD发病机制中发挥作用，但具体机制尚未完全阐明。

诊断

一、诊断流程

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图1 AD诊断流程

注：AD 阿尔茨海默病；ApoE 载脂蛋白E；Aβ β淀粉样蛋白；CJD 克雅病；bv-FTD 行为变异型额颞叶变性；PCA 皮后质萎缩综合征；PDD 帕金森病痴呆；DLB 路易体痴呆；PSP：进行性核上性麻痹；PPA原发性进行性失语；CBD 皮质基底节变性。

二、问诊与查体

1.发病年龄

表3 不同类型AD的发病年龄^[55-56]

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2. 临床病程

AD目前被定义为一个连续的临床过程，包括疾病的临床前期（无症状，但有AD病理改变证据），到轻度认知障碍期（mild cognitive impairment，MCI；有认知障碍但没有明显的功能衰退），再到痴呆期（日常生活的工具和基本活动能力受损）^[57]。一般将阿尔茨海默病患者的症状分为“ABC”三大类：A（activity）是指生活功能改变；B（behavior）是指精神和行为症状；C（cognition）是指认知损害（表4）。较大年龄发病的AD患者（＞80岁）与较年轻发病患者相比，前者功能减退速度可能更缓慢[58]。不过，若早期出现精神病性症状、激越和攻击行为等神经精神症状，则功能减退更快^[59]。AD患者的其他临床表现见表5。非典型表现见分类章节表2。

表4 AD的临床病程

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表5 AD患者的其他临床表现^[60-81]

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问诊与症状

问诊技巧

详细、完整、准确的现病史、既往史、服药或就诊经历、神经系统症状、体征或情绪心理状况等对于痴呆的诊断、鉴别诊断、病因判断和严重程度判断极为重要。应尽量通过认知功能正常的健康照料者获得有用的病史信息，避免仅仅询问患者本人获得不准确的病史信息。

现病史

应注意：①认知障碍的起病形式、进展方式、具体时间，在什么情况下发病，病程中有无波动性，有无好转。认知域评价应该尽量包括记忆、计算、时间/空间定向、注意力、语言、学习等；②日常及社会功能丧失的程度；③伴随的精神行为异常或人格改变，是否伴随焦虑、抑郁等情绪表现（激越、游走、视幻觉、睡眠障碍、饮食卫生习惯改变等）及其严重程度；④伴随的躯体症状或其他相关事件，如肢体功能异常、活动障碍、抽搐、意识障碍等；⑤就诊经历。

其他

应详细询问既往史、个人史、服药史、输血或冶游史、中毒、酗酒等生活饮食习惯，甲状腺功能情况、外伤、维生素缺乏等。

查体与体征

查体技巧

一般体格检查

应注意内科系统甲状腺、心、肺、腹等的一般查体，通常能为继发性痴呆提供证据，如感染性疾病可伴发热，贫血可伴有贫血貌，心脏病可有相应的心脏体征等。

神经系统查体

意识状态、精神状态、表情、语言表达、交流能力等体征，需与谵妄状态、抑郁、焦虑、强迫、冲动等精神行为异常性疾病相鉴别。

此外伴局灶性神经功能缺损定位体征的脑血管病需要与血管性痴呆相鉴别；注意是否伴肌张力障碍或共济失调等小脑损害体征等。

三、辅助检查

优先检查

生物标记物检查

检查描述

（1）脑脊液检查

AD相关的脑脊液检查主要有Aβ42/40、ptau181/Aβ42、ttau/Aβ42等^[82]。

（2）分子影像学检查

AD相关的正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）包括Aβ-PET、Tau-PET和氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET。

a.Aβ-PET

Aβ-PET为淀粉样蛋白显像。

b.Tau-PET

Tau-PET针对的是过度磷酸化的Tau蛋白。

c.18F-FDG

18F-FDG是脑代谢的有效标志物，可反映内在突触的活性^[86]。

结果

（1）Aβ-PET

AD患者额、颞、顶、后扣带回及纹状体Aβ滞留增多。

（2）Tau-PET

AD患者颞叶、嗅皮质、海马、梭状回、颞上回中部、外侧纹状体皮质、颞上回及枕叶初级视觉皮质Tau蛋白滞留增多^[84-85]。

（3）18F-FDG

AD患者顶叶、颞后叶、后扣带回区域局灶性或弥漫性FDG代谢减低。

临床意义

●Aβ-PET可用于鉴别AD与非AD痴呆^[83]。

●18F-FDG-PET可用于鉴别AD与DLB和正常人群^[87]。

实验室检查

检查描述

项目包括血常规、生化全套（肝功能、肾功能、电解质、血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸）、血凝系列、甲状腺功能全套、维生素B12及叶酸、传染病（梅毒、HIV、肝炎）系列、自身免疫全套等。

临床意义

常规实验室检查对检出AD没有帮助，但需要进行某些实验室检查来排除导致痴呆的继发性原因或可能加重认知损害的疾病。

神经心理量表检查

检查描述

a.检查范围

应该涵盖学习、记忆、注意、执行、语言、知觉运用及社会认知等，还应包含对精神行为及日常生活能力的评价。

b.常用量表

常用的神经心理量表有蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、轻度行为损害与痴呆精神行为症状群（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）评估量表、阿尔茨海默病评估量表认知部分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-cog）、日常生活能力评定量表、痴呆严重程度评定量表等。

c.注意事项

在标准化的条件下进行认知测试，并采用相应的人口统计学常模，对检出认知功能障碍（特别是执行功能障碍）更敏感。

临床意义

正式的神经心理学评估有助于评价认知损害和痴呆患者。神经心理学评估对以下多种情况都有帮助：

●可以确定患者的基线水平，以便随后对患者进行随访。

●可以帮助区分不同类型的神经变性病性痴呆，或者区分神经变性病性痴呆与其他认知损害病因（如抑郁）。

●可以评估患者的能力，并指导有关驾驶、财务决策和增加监督需求方面的推荐意见。

●可以确定患者是否有可能接受补偿性或康复治疗。

影像学检查

检查描述

●首选头颅结构性核磁共振（sMRI）扫描[88]，观察全脑萎缩情况，尤其是海马形态学改变可作为AD早期影像学标志^[89-90]，条件不足的地区可选择头颅CT。

●海马体积会在正常老化过程中减少，所以需要确立年龄特异性标准^[91-93]。

●在有典型临床表现的患者中发现海马萎缩以及后颞顶叶萎缩，增加了诊断AD的支持力度，但仍然是概率性诊断，且特异性水平还没达到新兴疾病修正治疗的要求^[94]。

结果

AD最具特征性的局灶表现为海马体积减小或内侧颞叶萎缩^{[91-92,95-97]}。

临床意义

●sMRI有助于排除非AD的痴呆病因，如血管病变的血管性痴呆（VaD）、额颞叶萎缩的额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）、不对称性额顶叶萎缩的皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）、脑桥十字征的多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）及中脑蜂鸟征的进行性核上性麻痹（Progressive superanuclear palsy，PSP）等^[87]。

● 对于在考虑淀粉样蛋白靶向治疗的患者，MRIT2*加权序列也可提供关于有无微出血及其严重程度的重要信息，存在这种情况有可能无法采取此类治疗^[98]。

可选检查

基因检测

检查描述

●不推荐将基因检测作为AD患者的常规评估项目。

●有明确家族史及明显的常染色体显性遗传危险的个体，常见的家族型AD相关基因检查包括APP、PSN1、PSN2等检查，当需要鉴别其他类型的变性病性痴呆时可检测MAPT、FUS、PARK2等基因。

●ApoEε4基因是散发型AD最主要的遗传风险因素，与核心生物学标记物Aβ和tau蛋白密切相关，是最具潜力的遗传生物学标志物。

临床意义

●国内共识认为，外周血ApoEε4基因检测在AD风险预测和病情评估中起重要作用，有利于提高疾病诊治水平，指引进一步的高质量临床研究^[99]。

●ApoE基因分型已纳入到淀粉样蛋白靶向治疗的决策过程中，APOEε4等位基因的携带状态会影响此类治疗的风险^[98]。

脑电图

临床意义

在鉴别某些特殊类型的痴呆如朊蛋白病和脑炎时有较好的辅助诊断价值。

脑组织活检

临床意义

因损伤大、风险高，临床不推荐作为常规检查。对于疑诊颅内肿瘤，或经其他检查均无法确诊，在充分与患者本人及其家属沟通并取得同意后方可进行。

新检查

血浆生物标记物

检查描述

●神经元源性外泌体、过度磷酸化Tau蛋白（P-tau181/P-tau217）、Aβ42/Aβ40、轻链神经丝等^[100-102]。

●目前尚无血浆检测试剂获监管机构批准用于诊断AD，但一些血浆检测试剂（如p-tau）的准确性已被证明与已获批的脑脊液相关检测准确性相似，未来这一局面或将改变。

●其他的血浆检测方式诊断准确性未达到90%的标准，故不适用于AD的诊断^[103-105]。

单光子发射计算机断层显像（SPECT）

检查描述

●通过观察局部脑血流量改变来反映脑功能变化。

●SPECT空间分辨率较低，影像对比度较差，特异性及准确性相对不高，且价格偏贵，因此临床不推荐为常规诊断手段。

结果

AD患者的双侧颞、顶叶灌注下降^[106]，可伴或不伴额叶灌注减少^[107]。

四、诊断及其标准

1. 诊断标准的演变

1984年第一个国际公认的NINCDS-ADRDA诊断标准发布^[81]，2014年国际工作组（international working group，IWG）发布IWG-2诊断标准^[108]，完成了从临床病理学诊断向临床生物学诊断的演变。

2011年美国国家老年阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）对痴呆的定义进行了修正，包括三个标准：AD痴呆（dementia due to AD）、AD所致轻度认知障碍（MCI due to AD）及为研究目的定义的新分类——临床前AD（preclinical AD），NIA-AA框架中提出了3个临床前AD阶段，同时认识到某些个体不会进展超过1期或2期，且3期个体很可能最容易进展至MCI和AD痴呆^[109]。随后在2018年发布的NIA-AA研究框架进一步说明了AD的连续性，该框架根据AT（N）生物标志物来定义疾病，临床阶段分为临床前期到MCI期、再到痴呆期^[110]。

2024年，NIA-AA发布了最新指南《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准》^[82]（以下简称“新标准”）。新标准中，2011、2012及2018版NIA-AA指南的经典核心观点得到传承，强调通过生物学概念定义AD，其底层逻辑是：症状是疾病的结果，而不是诊断所必需，特异性生物标记物应为AD的确诊依据^[57]。新标准认为，或许单凭淀粉样蛋白生物标志物即可做出AD的生物学判断。但均是研究标准，尚未通过纵向研究的验证，这些标准目前不被推荐用于研究范畴之外。

2. 生物学诊断标准

AT（N）标准是AD的一种分类系统，可用于描述大脑中特定的病理变化，主要基于：淀粉样斑块（amyloid plaques，A）、神经纤维缠结（tau tangles，T）和神经损伤（neuronal injury，N）这3个主要病理特征，而新标准在此基础上增添了3种新的生物标志物分类，用于描述炎症/免疫机制（inflammation，I）、基于病理学的非AD概念即血管性脑损伤（vascular brain injury，V）和突触核蛋白病（synucleinpathy，S）。

以上六类生物标志物被归类为：核心生物标记物、病程中的非特异性生物标记物、与非AD共有的常见病理标记物，其中，核心生物标记物又细分为核心1类（包括全程异常的A类及疾病早期异常的T1类）和核心2类（疾病晚期异常的T2类）^[82]（表6）。核心1阳性完成AD生物学诊断（表7）。该标准适用于早期发现无症状阿尔茨海默病，以及有症状患者的病理证据确诊。

当然，临床判断也十分重要，生物标记物检测只能在临床医生的监督下进行且不可代替临床评估。医生也需要判断复杂条件对生物标志物结果的潜在影响，如：头部外伤或心肺骤停可使p-tau短暂升高，有报道发现肌萎缩性侧索硬化症尸检病例中p-tau181升高，某些药物、脑脊液动力学紊乱或肾功能受损可以改变一些血浆生物标志物的值^[82]。

表6 生物标志物的分类

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注：如果一个体液生物标志物只有在脑脊液中检测时才有参考价值，则用（*）表示；如果是血液或脑脊液则不加特殊标记；AD：阿尔茨海默病。

表7生物学诊断标准

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临床前AD是通过生物标志物来确定的，仅推荐用于研究，即关于早期干预策略的临床试验和关于风险人群的纵向研究。按照IWG的标准，临床前AD包含以下两类^[111]：无症状有AD风险的个体和症状出现前AD（表8）。

表8 临床前AD诊断标准^[111]

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3. 临床诊断标准

（1）AD痴呆和AD所致MCI

AD的确诊需要组织病理学检查，但在患者生前很少会进行，但可认为，分子生物标志物的确定性接近尸检诊断[112-113]。在临床实践中，AD痴呆和AD所致MCI的诊断依靠2021年NIA-AA临床诊断标准（表9）[109]。另外，《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》[114]提出，AD所致MCI的诊断应重视生物标记物的应用，MCI患者若存在AD核心1生物标记物异常即可确诊，而在无法开展生物标记物检测时，通过临床神经心理特征和影像资料等识别，排除其他类型疾病导致的MCI（如帕金森病、脑血管病、路易体病、自身免疫性脑病等），符合AD所致MCI的神经心理损害特征（如海马型遗忘障碍综合征）及头颅MRI影像特征的患者，可以从临床层面做出“AD所致MCI”诊断。

表9 AD痴呆和AD所致MCI的临床诊断标准^[109]

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风险评估和危险分层

1.临床症状分期

AD临床症状分期（表10）源于NIA-AA于2024年更新的AD研究框架，涵盖了从无症状到主观认知下降，再到MCI，最后到痴呆的连续性过程^[57]。

表10 AD临床症状分期^[57]

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注：CDR：临床痴呆评定量表；a患者携带家族性 AD 的致病基因，无AD的核心标志物。b AD的核心标志物异常。

2.生物标志物分期

根据AD的核心标志物改变，用大写的英文字母 A、B、C和D依次分别代表疾病的初期、早期、中期和晚期（表 11）。根据新标准，只要核心1中的6个指标，其或者几个阳性，就满足了 AD的生物标志物分期初期（A期）；加上tau PET内侧颞叶局部阳性，就是AD的生物标志物分期早期（B期）;如果 tau PET可见新皮层中度摄取，就是AD的生物标志物分期中期（C期）；高度摄取就是晚期（D期）。

表11 AD的生物标志物阶段分期^[57,115]

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3. 临床症状与生物标志物分期结合的AD综合诊断

新标准的综合诊断，由临床症状和生物标志物分期两部分组合而成（表12）。表12中每个单元格内的列与行交叉的内容就是综合诊断，即结合临床症状与生物标志物分期的综合诊断。比如，1A，就是临床症状分期为1期，生物标志物分期为A期。这种显示格式旨在传达AD的生物标志物分期和临床症状严重程度相关的概念。1A 指无临床症状但生物标志物达到了AD生物标志物分期的初期（A）异常，从临床症状分期来看这意味着临床前期，从AD连续疾病谱系来看意味着已经进入AD病理改变初期。此时积极进行早期干预（疾病修饰治疗及非药物治疗）不仅能延缓病情发展，还可提高患者的生存质量。临床症状的严重程度不只取决于AD的生物标志物分期的严重程度，即两者可能并不同步：①对角线以上的偏差（即临床症状分期比生物标志物分期预期得差）通常是由于合并了非AD共病病理改变，导致临床症状出现的时间比标志物出现的时间提前了，结果症状分期重于标志物分期；②对角线以下的偏差（即临床症状阶段比生物标志物阶段预期得好）通常是由于具有额外强大的认知储备或认知抵抗，这类人群就会推迟出现临床症状。

表12 综合生物标志物和临床症状分期^[57,115]

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五、鉴别诊断

（一）与其他神经变性性痴呆的鉴别

表13 AD与其他神经变性性痴呆的鉴别^[42,116]

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注：AD 阿尔茨海默病；FTD 额颞叶变性；DLB 路易体痴呆；PSP 进行性核上性麻痹；MSA 多系统萎缩；LATE 边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病。

（二）与非神经变性性痴呆的鉴别

1.VaD

起病形式多样，可为急性、亚急性或慢性起病，临床除认知损害外伴神经系统局灶性定位体征及症状，影像学有大血管病变或广泛小血管病变等证据。

2.其他继发性快速进展型痴呆

如克雅病、淀粉样蛋白病相关炎症、自身免疫性脑病、代谢性脑病、中毒性脑病、颅脑损伤、正常颅压脑积水等。

（三）与非痴呆性疾病的鉴别

表14 AD与非痴呆性疾病的鉴别

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六、误诊防范

易误诊人群

独居、受教育程度低等不能提供详细病史的人群，不能配合腰穿或神经影像学检查的人群。

本病被误诊为其他疾病

以行为异常、人格改变及语言损害为突出表现的非典型AD患者易被误诊为FTD及神经精神障碍性疾病，如抑郁症、精神分裂症等，其中额叶变异型、少词性进行性失语变异型AD均可被误诊为行为变异性FTD或语义性痴呆，视空间功能检测可能对鉴别诊断有帮助^[117]。

其他疾病被误诊为本病

FTD在临床认知功能障碍、行为改变及运动症状上都与AD有重叠表现，故是最容易被误诊为AD的神经变性病性痴呆。其他疾病如脑小血管病、正常颅压脑积水、焦虑抑郁障碍、谵妄、酒精中毒性脑病、低血糖脑病、甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮、自身免疫性脑炎、梅毒、脑肿瘤等继发性痴呆可能被误诊为AD。

避免误诊的要点

尽可能细致的病史及准确的神经心理学检查结合sMRI脑形态变化可帮助减少误诊率，最终诊断依靠生物标志物及基因检测。

治疗

一、治疗原则

预防与康复

一、一级与二级预防

目前尚无有效阻止AD发生或延缓其进展的治疗药物，因此AD的早期预防尤为关键。

一级预防

括控制血压、血糖、血脂等脑血管相关危险因素；戒烟，限酒，养成良好的生活方式；鼓励中老年人参加各种智力、体力及社交活动；改善营养状况，提倡以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的地中海饮食；改善受教育水平，鼓励老年人参加老年大学终身学习，提高脑储备功能；管理情绪，防治抑郁、改善睡眠；及时治疗视力、听力障碍等疾病，合理佩戴助听器或人工耳蜗等^[181]。

《中国阿尔茨海默病早期预防指南（2024）》强调突出早期预防，特别是一级预防的重要性；突出积极生活态度和个人家庭-社区相互协作的重要性；强调多种方法配合和健康生活方式的重要性；强调坚持的重要性，久久为功^[46]。

二级预防

●即对临床前阶段或MCI人群的早发现、早诊断、早治疗，降低向AD的转化率。AD“三早”预防的根本策略是做好宣传、对AD患者早期症状的识别和筛查以及提高医务人员的诊断、治疗水平。

●研究发现通过提高认知储备，如加强认知训练、提升受教育水平等^[182-183]，有助于延缓临床症状进展，此为AD的二级预防，具有重大的临床应用价值。

三级预防

也称临床预防，是针对已经进展到AD阶段的患者，旨在防止伤残、促进功能恢复，提高生存质量并降低病死率。主要治疗方法包括对症治疗和康复治疗。对症治疗措施包括联合用药、智力训练、实践、运动疗法、怀旧干预和作业疗法等。康复治疗包括功能康复、心理康复、社会康复和职业康复等方面的干预措施。

二、康复

中国AD康复专家共识推荐对AD进行早期、正规、系统、全面的康复。包括认知康复、运动功能康复、精神行为康复、社会活动能力康复。可采用怀旧疗法、音乐疗法、虚拟现实、神经调控技术等综合康复措施，联合药物治疗、作业治疗、太极拳等项目改善AD患者的生存质量^[184]。

三、复诊与随访

定期进行患者的复诊及随访，对MCI患者建议至少每3个月进行1次认知功能评估以便早期发现、早期诊断及治疗；轻度AD患者建议每年至少进行1次认知功能检查，同时评估认知障碍相关危险因素控制情况、服药情况、评估药物副反应及并发症，进行认知或药物干预；对于重度AD患者随访目的为改善生存质量，监测和评估认知功能、精神行为、营养状况以及照护者的健康及药物反应等，建议至少每年随访1次；另外，记忆门诊和社区机构为患者和照护者提供及时的信息、支持、培训和教育^[181]。

四、患者教育

（一）轻度AD患者健康教育

使其在工作、学习不会表现出异常，提高患者对疾病的认识。主要注意生活、锻炼、饮食、娱乐活动等方面的指导和宣教。此阶段患者的记忆力康复训练主要采用激发患者远期记忆的方式，通过患者熟悉和感兴趣的事物，促进生理功能和人际关系的恢复。在房间内或床旁摆放患者喜爱的照片，诱导患者用与语言表达感兴趣的事。

（二）中度AD患者健康教育

除早期健康教育内容外，还要注意情绪安抚，疏导患者情绪；家庭物品放置有序，安置保护性措施防治跌倒撞伤。注意与患者的思想、情感交流，安抚患者，白天适当活动，保证夜间睡眠。避免使用“痴”、“呆”、“傻”等字眼。

（三）中度AD患者健康教育

此阶段主要为护理照料知识教育，鼓励和协助患者进行日常生活活动，如洗漱、进食、行走等，此期患者定向力差，不能单独外出，须有家属陪同，防止走失；锐器物品等管理好，防止患者误伤自己和他人。对于卧床的患者，指导家属或保姆定时翻身、防治褥疮、患者个人卫生清洁，良姿位摆放，运动康复，避免关节僵硬，防治肺炎等并发症。

（四）家属或照护人教育

家属或照护人教育是健康教育的重要环节，家属或照护人的照护知识、能力及心态对痴呆患者的生活质量、治疗效果和预后都有非常重要的作用。主要为情感支持、安全防护、日常生活安排、认知康复训练、饮食指导等。

参考文献

参考文献（共184篇）

[1]Knopman David S,Amieva Helene,Petersen Ronald C, et al.Alzheimer disease[J].Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):33. 查看更多

[2]Alladi S,Xuereb J,Bak T, et al.Focal cortical presentations of Alzheimer's disease[J].Brain,2007,130(Pt 10):2636-2645.

[3]Ng Steven Y,Villemagne Victor L,Masters Colin L, et al.Evaluating atypical dementia syndromes using positron emission tomography with carbon 11 labeled Pittsburgh Compound B[J].Arch Neurol,2007,64(8):1140-1144.

[4]Bokde A L,Pietrini P,Ibáñez V, et al.The effect of brain atrophy on cerebral hypometabolism in the visual variant of Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2001,58(3):480-486.

[5]Mendez M F,Mendez M A,Martin R, et al.Complex visual disturbances in Alzheimer's disease[J].Neurology,1990,40(3 Pt 1):439-443.

[6]Galton C J,Patterson K,Xuereb J H, et al.Atypical and typical presentations of Alzheimer's disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases[J].Brain,2000,123 Pt 3:484-498.

[7]Cogan D G.Visual disturbances with focal progressive dementing disease[J].Am J Ophthalmol,1985,100(1):68-72.

[8]Hof P R,Bouras C,Constantinidis J, et al.Selective disconnection of specific visual association pathways in cases of Alzheimer's disease presenting with Balint's syndrome[J].J Neuropathol Exp Neurol,1990,49(2):168-184.

[9]Levine D N,Lee J M,Fisher C M.The visual variant of Alzheimer's disease: a clinicopathologic case study[J].Neurology,1993,43(2):305-313.

[10]Renner J A,Burns J M,Hou C E, et al.Progressive posterior cortical dysfunction: a clinicopathologic series[J].Neurology,2004,63(7):1175-1180.

[11]Andrade Katia,Kas Aurélie,Valabrègue Romain, et al.Visuospatial deficits in posterior cortical atrophy: structural and functional correlates[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(9):860-863.

[12]Crutch Sebastian J,Schott Jonathan M,Rabinovici Gil D, et al.Consensus classification of posterior cortical atrophy[J].Alzheimers Dement,2017,13(8):870-884.

[13]Tang-Wai D F,Graff-Radford N R,Boeve B F, et al.Clinical, genetic, and neuropathologic characteristics of posterior cortical atrophy[J].Neurology,2004,63(7):1168-1174.

[14]Whitwell Jennifer L,Jack Clifford R Jr,Kantarci Kejal, et al.Imaging correlates of posterior cortical atrophy[J].Neurobiol Aging,2007,28(7):1051-1061.

[15]Caroppo Paola,Belin Catherine,Grabli David, et al.Posterior cortical atrophy as an extreme phenotype of GRN mutations[J].JAMA Neurol,2015,72(2):224-228.

[16]Mitchell Sara B,Lucente Diane,Larvie Mykol, et al.A 63-Year-Old Man With Progressive Visual Symptoms[J].JAMA Neurol,2017,74(1):114-118.

[17]Mesulam Marsel,Wicklund Alissa,Johnson Nancy, et al.Alzheimer and frontotemporal pathology in subsets of primary progressive aphasia[J].Ann Neurol,2008,63(6):709-719.

[18]Gorno-Tempini Maria Luisa,Dronkers Nina F,Rankin Katherine P, et al.Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia[J].Ann Neurol,2004,55(3):335-346.

[19]Rabinovici Gil D,Jagust William J,Furst Ansgar J, et al.Abeta amyloid and glucose metabolism in three variants of primary progressive aphasia[J].Ann Neurol,2008,64(4):388-401.

[20]Deramecourt V,Lebert F,Debachy B, et al.Prediction of pathology in primary progressive language and speech disorders[J].Neurology,2010,74(1):42-49.

[21]Hu W T,McMillan C,Libon D, et al.Multimodal predictors for Alzheimer disease in nonfluent primary progressive aphasia[J].Neurology,2010,75(7):595-602.

[22]Gorno-Tempini M L,Hillis A E,Weintraub S, et al.Classification of primary progressive aphasia and its variants[J].Neurology,2011,76(11):1006-1014.

[23]Bergeron David,Gorno-Tempini Maria L,Rabinovici Gil D, et al.Prevalence of amyloid-β pathology in distinct variants of primary progressive aphasia[J].Ann Neurol,2018,84(5):729-740.

[24]Townley Ryan A,Graff-Radford Jonathan,Mantyh William G, et al.Progressive dysexecutive syndrome due to Alzheimer's disease: a description of 55 cases and comparison to other phenotypes[J].Brain Commun,2020,2(1):fcaa068.

[25]Ossenkoppele Rik,Singleton Ellen H,Groot Colin, et al.Research Criteria for the Behavioral Variant of Alzheimer Disease: A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Neurol,2022,79(1):48-60.

[26]Dickerson Bradford C,Wolk David A.Dysexecutive versus amnesic phenotypes of very mild Alzheimer's disease are associated with distinct clinical, genetic and cortical thinning characteristics[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(1):45-51.

[27]Blennerhassett Richard,Lillo Patricia,Halliday Glenda M, et al.Distribution of pathology in frontal variant Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2014,39(1):63-70.

[28]Bak Thomas H,Hodges John R.Corticobasal degeneration: clinical aspects[J].Handb Clin Neurol,2008,89:509-521.

[29]Mathew Robert,Bak Thomas H,Hodges John R.Diagnostic criteria for corticobasal syndrome: a comparative study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(4):405-410.

[30]Pardini Matteo,Huey Edward D,Spina Salvatore, et al.FDG-PET patterns associated with underlying pathology in corticobasal syndrome[J].Neurology,2019,92(10):e1121-e1135.

[31]Polsinelli Angelina J,Apostolova Liana G.Atypical Alzheimer Disease Variants[J].Continuum (Minneap Minn),2022,28(3):676-701.

[32]Mesulam M-Marsel,Dickerson Bradford C,Sherman Janet C, et al.Case 1-2017. A 70-Year-Old Woman with Gradually Progressive Loss of Language[J].N Engl J Med,2017,376(2):158-167.

[33]Galasko D,Hansen L A,Katzman R, et al.Clinical-neuropathological correlations in Alzheimer's disease and related dementias[J].Arch Neurol,1994,51(9):888-895.

[34]Arvanitakis Zoe,Capuano Ana W,Leurgans Sue E, et al.Relation of cerebral vessel disease to Alzheimer's disease dementia and cognitive function in elderly people: a cross-sectional study[J].Lancet Neurol,2016,15(9):934-943.

[35]Schneider J A,Arvanitakis Z,Yu L, et al.Cognitive impairment, decline and fluctuations in older community-dwelling subjects with Lewy bodies[J].Brain,2012,135(Pt 10):3005-3014.

[36]Nag Sukriti,Yu Lei,Capuano Ana W, et al.Hippocampal sclerosis and TDP-43 pathology in aging and Alzheimer disease[J].Ann Neurol,2015,77(6):942-952.

[37]Connor D J,Salmon D P,Sandy T J, et al.Cognitive profiles of autopsy-confirmed Lewy body variant vs pure Alzheimer disease[J].Arch Neurol,1998,55(7):994-1000.

[38]Weiner Myron F,Hynan Linda S,Parikh Bhavin, et al.Can alzheimer's disease and dementias with Lewy bodies be distinguished clinically?[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2003,16(4):245-250.

[39]Merdes A R,Hansen L A,Jeste D V, et al.Influence of Alzheimer pathology on clinical diagnostic accuracy in dementia with Lewy bodies[J].Neurology,2003,60(10):1586-1590.

[40]Nelson Peter T,Brayne Carol,Flanagan Margaret E, et al.Frequency of LATE neuropathologic change across the spectrum of Alzheimer's disease neuropathology: combined data from 13 community-based or population-based autopsy cohorts[J].Acta Neuropathol,2022,144(1):27-44.

[41]Nelson Peter T,Dickson Dennis W,Trojanowski John Q, et al.Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report[J].Brain,2019,142(6):1503-1527.

[42]Nelson Peter T,Schneider Julie A,Jicha Gregory A, et al.When Alzheimer's is LATE: Why Does it Matter?[J].Ann Neurol,2023,94(2):211-222.

[43]2023 Alzheimer's disease facts and figures[J].Alzheimers Dement,2023,19(4):1598-1695.

[44]Groot Colin,Cicognola Claudia,Bali Divya, et al.Diagnostic and prognostic performance to detect Alzheimer's disease and clinical progression of a novel assay for plasma p-tau217[J].Alzheimers Res Ther,2022,14(1):67.

[45]国家统计局. 国家统计局人口普查数据 ,2023.

[46]林璐,马辛,王刚,等.中国阿尔茨海默病早期预防指南(2024)[J].阿尔茨海默病及相关病,2024,7(3):168-175.

[47]International Alzheimer's Disease. World Alzheimer Report 2023 ,2023.

[48]Lane C A,Hardy J,Schott J M.Alzheimer's disease[J].Eur J Neurol,2018,25(1):59-70.

[49]Livingston Gill,Huntley Jonathan,Sommerlad Andrew, et al.Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission[J].Lancet,2020,396(10248):413-446.

[50]Sabayan Behnam,Westendorp Rudi G J.Neurovascular-glymphatic dysfunction and white matter lesions[J].Geroscience,2021,43(4):1635-1642.

[51]Takemoto Mami,Yamashita Toru,Ohta Yasuyuki, et al.Cerebral Microbleeds in Patients with Parkinson's Disease and Dementia with Lewy Bodies: Comparison Using Magnetic Resonance Imaging and 99mTc-ECD SPECT Subtraction Imaging[J].J Alzheimers Dis,2021,80(1):331-335.

[52]Xiao Shifu,Chan Piu,Wang Tao, et al.A 36-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 clinical trial of sodium oligomannate for mild-to-moderate Alzheimer's dementia[J].Alzheimers Res Ther,2021,13(1):62.

[53]Liu Qing,Zhong Ming,Yuan Shiqi, et al.Clinical study of central cholinergic pathway damage in two mild cognitive impairment patients[J].Neurol Sci,2021,42(11):4707-4717.

[54]Jia Jianping,Wei Cuibai,Liang Junhua, et al.The effects of DL-3-n-butylphthalide in patients with vascular cognitive impairment without dementia caused by subcortical ischemic small vessel disease: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J].Alzheimers Dement,2016,12(2):89-99.

[55]Ball M J.Frequency of Stages of Alzheimer-Related Lesions in Different Age Categories: Concurrences and Cautions[J].NEUROBIOLOGY OF AGING,1997,18(4):375.

[56]Schupf N.,Kapell D.,Nightingale B., et al.Earlier onset of Alzheimer's disease in men with Down syndrome[J].NEUROLOGY,1998,50(4):991-995.

[57]Jack Clifford R Jr,Andrews Scott J,Beach Thomas G, et al.Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer's disease[J].Nat Med,2024,30(8):2121-2124.

[58]Bernick Charles,Cummings Jeffrey,Raman Rema, et al.Age and rate of cognitive decline in Alzheimer disease: implications for clinical trials[J].Arch Neurol,2012,69(7):901-905.

[59]Peters Matthew E,Schwartz Sarah,Han Dingfen, et al.Neuropsychiatric symptoms as predictors of progression to severe Alzheimer's dementia and death: the Cache County Dementia Progression Study[J].Am J Psychiatry,2015,172(5):460-465.

[60]Parakh Rupa,Roy Eric,Koo Ean, et al.Pantomime and imitation of limb gestures in relation to the severity of Alzheimer's disease[J].Brain Cogn,2004,55(2):272-274.

[61]Kato M,Meguro K,Sato M, et al.Ideomotor apraxia in patients with Alzheimer disease: why do they use their body parts as objects?[J].Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol,2001,14(1):45-52.

[62]Giannakopoulos P,Duc M,Gold G, et al.Pathologic correlates of apraxia in Alzheimer disease[J].Arch Neurol,1998,55(5):689-695.

[63]Sarazin M,Stern Y,Berr C, et al.Neuropsychological predictors of dependency in patients with Alzheimer disease[J].Neurology,2005,64(6):1027-1031.

[64]Rahayel Shady,Frasnelli Johannes,Joubert Sven.The effect of Alzheimer's disease and Parkinson's disease on olfaction: a meta-analysis[J].Behav Brain Res,2012,231(1):60-74.

[65]Sun Gordon H,Raji Cyrus A,Maceachern Mark P, et al.Olfactory identification testing as a predictor of the development of Alzheimer's dementia: a systematic review[J].Laryngoscope,2012,122(7):1455-1462.

[66]Bahar-Fuchs Alex,Moss Simon,Rowe Christopher, et al.Olfactory performance in AD, aMCI, and healthy ageing: a unirhinal approach[J].Chem Senses,2010,35(9):855-862.

[67]Stamps Jennifer J,Bartoshuk Linda M,Heilman Kenneth M.A brief olfactory test for Alzheimer's disease[J].J Neurol Sci,2013,333(1-2):19-24.

[68]Quarmley Megan,Moberg Paul J,Mechanic-Hamilton Dawn, et al.Odor Identification Screening Improves Diagnostic Classification in Incipient Alzheimer's Disease[J].J Alzheimers Dis,2017,55(4):1497-1507.

[69]Ju Yo-El S,Lucey Brendan P,Holtzman David M.Sleep and Alzheimer disease pathology--a bidirectional relationship[J].Nat Rev Neurol,2014,10(2):115-119.

[70]Ju Yo-El S,McLeland Jennifer S,Toedebusch Cristina D, et al.Sleep quality and preclinical Alzheimer disease[J].JAMA Neurol,2013,70(5):587-593.

[71]Spira Adam P,Gamaldo Alyssa A,An Yang, et al.Self-reported sleep and β-amyloid deposition in community-dwelling older adults[J].JAMA Neurol,2013,70(12):1537-1543.

[72]Brown Belinda M,Rainey-Smith Stephanie R,Villemagne Victor L, et al.The Relationship between Sleep Quality and Brain Amyloid Burden[J].Sleep,2016,39(5):1063-1068.

[73]Hauser W A,Morris M L,Heston L L, et al.Seizures and myoclonus in patients with Alzheimer's disease[J].Neurology,1986,36(9):1226-1230.

[74]McAreavey M J,Ballinger B R,Fenton G W.Epileptic seizures in elderly patients with dementia[J].Epilepsia,1992,33(4):657-660.

[75]Romanelli M F,Morris J C,Ashkin K, et al.Advanced Alzheimer's disease is a risk factor for late-onset seizures[J].Arch Neurol,1990,47(8):847-850.

[76]Scarmeas Nikolaos,Honig Lawrence S,Choi Hyunmi, et al.Seizures in Alzheimer disease: who, when, and how common?[J].Arch Neurol,2009,66(8):992-997.

[77]Irizarry Michael C,Jin Shelia,He Feng, et al.Incidence of new-onset seizures in mild to moderate Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2012,69(3):368-372.

[78]Zarea Aline,Charbonnier Camille,Rovelet-Lecrux Anne, et al.Seizures in dominantly inherited Alzheimer disease[J].Neurology,2016,87(9):912-919.

[79]Vossel Keith A,Tartaglia Maria C,Nygaard Haakon B, et al.Epileptic activity in Alzheimer's disease: causes and clinical relevance[J].Lancet Neurol,2017,16(4):311-322.

[80]Portet Florence,Scarmeas Nikolaos,Cosentino Stephanie, et al.Extrapyramidal signs before and after diagnosis of incident Alzheimer disease in a prospective population study[J].Arch Neurol,2009,66(9):1120-1126.

[81]McKhann G,Drachman D,Folstein M, et al.Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease[J].Neurology,1984,34(7):939-944.

[82]Jack Clifford R Jr,Andrews J Scott,Beach Thomas G, et al.Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J].Alzheimers Dement,2024,20(8):5143-5169.

[83]Wang Xiaoqi,Huang Weijie,Su Li, et al.Neuroimaging advances regarding subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease[J].Mol Neurodegener,2020,15(1):55.

[84]Braak Heiko,Alafuzoff Irina,Arzberger Thomas, et al.Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry[J].Acta Neuropathol,2006,112(4):389-404.

[85]Schwarz Adam J,Yu Peng,Miller Bradley B, et al.Regional profiles of the candidate tau PET ligand 18F-AV-1451 recapitulate key features of Braak histopathological stages[J].Brain,2016,139(Pt 5):1539-1550.

[86]陈超,招建华,卓文燕,等.阿尔茨海默病的18F-FDG PET脑显像特征及意义[J].中国实用神经疾病杂志,2020,23(17):1484-1489.

[87]田金洲,解恒革,王鲁宁,等.中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J].中华老年医学杂志,2021,40(3):269-283.

[88]Frantellizzi Viviana,Pani Arianna,Ricci Maria, et al.Neuroimaging in Vascular Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review[J].J Alzheimers Dis,2020,73(4):1279-1294.

[89]Zhao Kun,Ding Yanhui,Han Ying, et al.Independent and reproducible hippocampal radiomic biomarkers for multisite Alzheimer's disease: diagnosis, longitudinal progress and biological basis[J].Sci Bull (Beijing),2020,65(13):1103-1113.

[90]Scheltens Philip,van de Pol Laura.Impact commentaries. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in "probable" Alzheimer's disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(11):1038-1040.

[91]van de Pol L A,Hensel A,Barkhof F, et al.Hippocampal atrophy in Alzheimer disease: age matters[J].Neurology,2006,66(2):236-238.

[92]Barkhof F,Polvikoski T M,van Straaten E C W, et al.The significance of medial temporal lobe atrophy: a postmortem MRI study in the very old[J].Neurology,2007,69(15):1521-1527.

[93]Raji C A,Lopez O L,Kuller L H, et al.Age, Alzheimer disease, and brain structure[J].Neurology,2009,73(22):1899-1905.

[94]Wahlund Lars-Olof,Almkvist Ove,Blennow Kaj, et al.Evidence-based evaluation of magnetic resonance imaging as a diagnostic tool in dementia workup[J].Top Magn Reson Imaging,2005,16(6):427-437.

[95]Whitwell Jennifer L,Dickson Dennis W,Murray Melissa E, et al.Neuroimaging correlates of pathologically defined subtypes of Alzheimer's disease: a case-control study[J].Lancet Neurol,2012,11(10):868-877.

[96]Whitwell J L,Josephs K A,Murray M E, et al.MRI correlates of neurofibrillary tangle pathology at autopsy: a voxel-based morphometry study[J].Neurology,2008,71(10):743-749.

[97]Kantarci K,Avula R,Senjem M L, et al.Dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease: neurodegenerative patterns characterized by DTI[J].Neurology,2010,74(22):1814-1821.

[98]Cummings J,Apostolova L,Rabinovici G D, et al.Lecanemab: Appropriate Use Recommendations[J].J Prev Alzheimers Dis,2023,10(3):362-377.

[99]巴茂文,孔敏,马国诏,等.ApoEε4检测在阿尔茨海默病临床实践中的规范应用专家共识[J].中国现代神经疾病杂志,2024,24(08):657-667.

[100]Jia Longfei,Qiu Qiongqiong,Zhang Heng, et al.Concordance between the assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in peripheral blood neuronal-derived exosomes and cerebrospinal fluid[J].Alzheimers Dement,2019,15(8):1071-1080.

[101]Palmqvist Sebastian,Tideman Pontus,Cullen Nicholas, et al.Prediction of future Alzheimer's disease dementia using plasma phospho-tau combined with other accessible measures[J].Nat Med,2021,27(6):1034-1042.

[102]Pichet Binette Alexa,Palmqvist Sebastian,Bali Divya, et al.Combining plasma phospho-tau and accessible measures to evaluate progression to Alzheimer's dementia in mild cognitive impairment patients[J].Alzheimers Res Ther,2022,14(1):46.

[103]Janelidze Shorena,Bali Divya,Ashton Nicholas J, et al.Head-to-head comparison of 10 plasma phospho-tau assays in prodromal Alzheimer's disease[J].Brain,2023,146(4):1592-1601.

[104]Therriault Joseph,Servaes Stijn,Tissot Cécile, et al.Equivalence of plasma p-tau217 with cerebrospinal fluid in the diagnosis of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2023,19(11):4967-4977.

[105]Ashton Nicholas J,Brum Wagner S,Di Molfetta Guglielmo, et al.Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology[J].JAMA Neurol,2024,81(3):255-263.

[106]Takahashi Miwako,Tada Tomoko,Nakamura Tomomi, et al.Efficacy and Limitations of rCBF-SPECT in the Diagnosis of Alzheimer's Disease With Amyloid-PET[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen,2019,34(5):314-321.

[107]Tabei Ken-Ichi,Kida Hirotaka,Hosoya Tetsuo, et al.Prediction of Cognitive Decline from White Matter Hyperintensity and Single-Photon Emission Computed Tomography in Alzheimer's Disease[J].Front Neurol,2017,8:408.

[108]Dubois Bruno,Feldman Howard H,Jacova Claudia, et al.Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria[J].Lancet Neurol,2014,13(6):614-629.

[109]McKhann Guy M,Knopman David S,Chertkow Howard, et al.The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2011,7(3):263-269.

[110]Jack Clifford R Jr,Bennett David A,Blennow Kaj, et al.NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2018,14(4):535-562.

[111]Morris J C,Blennow K,Froelich L, et al.Harmonized diagnostic criteria for Alzheimer's disease: recommendations[J].J Intern Med,2014,275(3):204-213.

[112]Braak H,Braak E.Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes[J].Acta Neuropathol,1991,82(4):239-259.

[113]Z,S,Khachaturian.Diagnosis of Alzheimer's disease[J].Archives of Neurology,1985.

[114]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组.阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024[J].中华神经科杂志,2024,57(07):715-737.

[115]《修订版AD诊断与分期标准》临床应用的专家解读编写组,北京认知神经科学学会学术委员会.关于2024年《修订版阿尔茨海默病诊断与分期标准》临床应用的专家解读[J].中华老年医学杂志,2024,43(12):1525-1530.

[116]Duong Michael Tran,Wolk David A.Limbic-Predominant Age-Related TDP-43 Encephalopathy: LATE-Breaking Updates in Clinicopathologic Features and Biomarkers[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2022,22(11):689-698.

[117]Salimi Shirin,Irish Muireann,Foxe David, et al.Visuospatial dysfunction in Alzheimer's disease and behavioural variant frontotemporal dementia[J].J Neurol Sci,2019,402:74-80.

[118]阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版）[J].全科医学临床与教育,2021,19(01):4-6.

[119]刘雨辉,卜先乐,马辛,等.阿尔茨海默病药物治疗指南[J].阿尔茨海默病及相关病,2025,8(1):8-16.

[120]Tariot P N,Solomon P R,Morris J C, et al.A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group[J].Neurology,2000,54(12):2269-2276.

[121]Rockwood Kenneth,Fay Sherri,Song Xiaowei, et al.Attainment of treatment goals by people with Alzheimer's disease receiving galantamine: a randomized controlled trial[J].CMAJ,2006,174(8):1099-1105.

[122]Rogers S L,Doody R S,Mohs R C, et al.Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group[J].Arch Intern Med,1998,158(9):1021-1031.

[123]Raskin Murray A.,Peskind E. R.,Wessel T., et al.Galantamine in AD A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension[J].NEUROLOGY,2000,11(12):2261.

[124]Rogers Sharon L.,Friedhoff Lawrence T.The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The Donepezil Study Group[J].Dementia & Geriatric Cognitive Disorders,1996,7(6):293-303.

[125]Trinh Nhi-Ha,Hoblyn Jennifer,Mohanty Subhanjoy, et al.Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis[J].JAMA,2003,289(2):210-216.

[126]Jia Jianping,Wei Cuibai,Jia Longfei, et al.Efficacy and Safety of Donepezil in Chinese Patients with Severe Alzheimer's Disease: A Randomized Controlled Trial[J].J Alzheimers Dis,2017,56(4):1495-1504.

[127]Feldman H,Gauthier S,Hecker J, et al.A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease[J].Neurology,2001,57(4):613-620.

[128]Seltzer Ben,Zolnouni Parvaneh,Nunez Margarita, et al.Efficacy of donepezil in early-stage Alzheimer disease: a randomized placebo-controlled trial[J].Arch Neurol,2004,61(12):1852-1856.

[129]Yang Guoyan,Wang Yuyi,Tian Jinzhou, et al.Huperzine A for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J].PLoS One,2013,8(9):e74916.

[130]Tariot Pierre N,Farlow Martin R,Grossberg George T, et al.Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291(3):317-324.

[131]Yang Zhendong,Zhou Xiangyu,Zhang Qi.Effectiveness and safety of memantine treatment for Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2013,36(3):445-458.

[132]Wilkinson David,Andersen Henning Friis.Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2007,24(2):138-145.

[133]Wilkinson David,Wirth Yvonne,Goebel Claus.Memantine in patients with moderate to severe Alzheimer's disease: meta-analyses using realistic definitions of response[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2014,37(1-2):71-85.

[134]Gauthier S,Loft H,Cummings J.Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis[J].Int J Geriatr Psychiatry,2008,23(5):537-545.

[135]Martinez Carlos,Jones Roy W,Rietbrock Stephan.Trends in the prevalence of antipsychotic drug use among patients with Alzheimer's disease and other dementias including those treated with antidementia drugs in the community in the UK: a cohort study[J].BMJ Open,2013,3(1):e002080.

[136]Matsunaga Shinji,Kishi Taro,Iwata Nakao.Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(4):e0123289.

[137]Zhang Ling-Feng,Zhang Yi-Pan,Lin Peng-Xing, et al.Efficacy and safety of sodium oligomannate in the treatment of Alzheimer's disease[J].Pak J Pharm Sci,2022,35(3):741-745.

[138]Chen Yan,Lai Min,Tao Ming.Evaluating the efficacy and safety of Alzheimer's disease drugs: A meta-analysis and systematic review[J].Medicine (Baltimore),2024,103(16):e37799.

[139]中华医学会精神医学分会老年精神医学组.神经认知障碍精神行为症状群临床诊疗专家共识[J].中华精神科杂志,2017,50(05):335-339.

[140]于恩彦.中国老年期痴呆防治指南. 2021[M].第:中国老年期痴呆防治指南. 2021,2021.

[141]Yunusa Ismaeel,Alsumali Adnan,Garba Asabe E, et al.Assessment of Reported Comparative Effectiveness and Safety of Atypical Antipsychotics in the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: A Network Meta-analysis[J].JAMA Netw Open,2019,2(3):e190828.

[142]Ballard Clive.Brexpiprazole for the Treatment of Agitation and Aggression in Alzheimer Disease[J].JAMA Neurol,2023,80(12):1272-1273.

[143]Huang Yu-Yuan,Teng Teng,Shen Xue-Ning, et al.Pharmacological treatments for psychotic symptoms in dementia: A systematic review with pairwise and network meta-analysis[J].Ageing Res Rev,2022,75:101568.

[144]Lee Daniel,Slomkowski Mary,Hefting Nanco, et al.Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Neurol,2023,80(12):1307-1316.

[145]Grossberg George T,Kohegyi Eva,Mergel Victor, et al.Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer's Dementia: Two 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials[J].Am J Geriatr Psychiatry,2020,28(4):383-400.

[146]Marinheiro Gabriel,Dantas Julyana Medeiros,Mutarelli Antonio, et al.Efficacy and safety of brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Neurol Sci,2024,45(10):4679-4686.

[147]Unanimous: FDA Advisory Committee Backs Donanemab .

[148]Høilund-Carlsen Poul F,Alavi Abass,Barrio Jorge R, et al.Donanemab, another anti-Alzheimer's drug with risk and uncertain benefit[J].Ageing Res Rev,2024,99:102348.

[149]Digma Leonardino A,Winer Joseph R,Greicius Michael D.Substantial Doubt Remains about the Efficacy of Anti-Amyloid Antibodies[J].J Alzheimers Dis,2024,97(2):567-572.

[150]Golde Todd E,Levey Allan I.Immunotherapies for Alzheimer's disease[J].Science,2023,382(6676):1242-1244.

[151]van Dyck Christopher H,Swanson Chad J,Aisen Paul, et al.Lecanemab in Early Alzheimer's Disease[J].N Engl J Med,2023,388(1):9-21.

[152]Sato Shoichiro,Hatakeyama Naohisa,Fujikoshi Shinji, et al.Donanemab in Japanese Patients with Early Alzheimer's Disease: Subpopulation Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Trial[J].Neurology and Therapy,2024,13(3):677-695.

[153]中国医师协会神经内科医师分会,阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识制订专家组.阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识[J].中华医学杂志,2025,105(00):1-11.

[154]Chan Joyce Y C,Chan Tak Kit,Kwok Timothy C Y, et al.Cognitive training interventions and depression in mild cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Age Ageing,2020,49(5):738-747.

[155]Yu Fang,Vock David M,Zhang Lin, et al.Cognitive Effects of Aerobic Exercise in Alzheimer's Disease: A Pilot Randomized Controlled Trial[J].J Alzheimers Dis,2021,80(1):233-244.

[156]Dauwan Meenakshi,Begemann Marieke J H,Slot Margot I E, et al.Physical exercise improves quality of life, depressive symptoms, and cognition across chronic brain disorders: a transdiagnostic systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Neurol,2021,268(4):1222-1246.

[157]Menardi Arianna,Dotti Lisa,Ambrosini Ettore, et al.Transcranial magnetic stimulation treatment in Alzheimer's disease: a meta-analysis of its efficacy as a function of protocol characteristics and degree of personalization[J].J Neurol,2022,269(10):5283-5301.

[158]Chu Che-Sheng,Li Cheng-Ta,Brunoni Andre R, et al.Cognitive effects and acceptability of non-invasive brain stimulation on Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a component network meta-analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2021,92(2):195-203.

[159]Saxena Vrinda,Pal Arghya.Role of Transcranial Direct Current Stimulation in the Management of Alzheimer's Disease: A Meta-analysis of Effects, Adherence and Adverse Effects[J].Clin Psychopharmacol Neurosci,2021,19(4):589-599.

[160]Pini Lorenzo,Pizzini Francesca Benedetta,Boscolo-Galazzo Ilaria, et al.Brain network modulation in Alzheimer's and frontotemporal dementia with transcranial electrical stimulation[J].Neurobiol Aging,2022,111:24-34.

[161]中国老年保健协会阿尔茨海默病分会,中国中药协会脑病药物研究专业委员会.阿尔茨海默病中西医结合诊疗中国专家共识[J].中华行为医学与脑科学杂志,2024,33(2):97-108.

[162]Edwards Amanda L,Collins Jessica A,Junge Candice, et al.Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Neurol,2023,80(12):1344-1352.

[163]Brown Kirk M,Nair Jayaprakash K,Janas Maja M, et al.Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates[J].Nat Biotechnol,2022,40(10):1500-1508.

[164]DeVos Sarah L,Miller Rebecca L,Schoch Kathleen M, et al.Tau reduction prevents neuronal loss and reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy[J].Sci Transl Med,2017,9(374):eaag0481.

[165]Mummery Catherine J,Börjesson-Hanson Anne,Blackburn Daniel J, et al.Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPT(Rx) in mild Alzheimer's disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial[J].Nat Med,2023,29(6):1437-1447.

[166]Roberts Malcolm,Sevastou Ioanna,Imaizumi Yoichi, et al.Pre-clinical characterisation of E2814, a high-affinity antibody targeting the microtubule-binding repeat domain of tau for passive immunotherapy in Alzheimer's disease[J].Acta Neuropathol Commun,2020,8(1):13.

[167]Bourdenx Mathieu,Martín-Segura Adrián,Scrivo Aurora, et al.Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome[J].Cell,2021,184(10):2696-2714.e25.

[168]Lozupone Madia,Berardino Giuseppe,Mollica Anita, et al.ALZT-OP1: an experimental combination regimen for the treatment of Alzheimer's disease[J].Expert Opin Investig Drugs,2022,31(8):759-771.

[169]Ettcheto Miren,Cano Amanda,Sanchez-López Elena, et al.Masitinib for the treatment of Alzheimer's disease[J].Neurodegener Dis Manag,2021,11(4):263-276.

[170]Dubois Bruno,López-Arrieta Jesús,Lipschitz Stanley, et al.Masitinib for mild-to-moderate Alzheimer's disease: results from a randomized, placebo-controlled, phase 3, clinical trial[J].Alzheimers Res Ther,2023,15(1):39.

[171]Zuccarello Elisa,Acquarone Erica,Calcagno Elisa, et al.Development of novel phosphodiesterase 5 inhibitors for the therapy of Alzheimer's disease[J].Biochem Pharmacol,2020,176:113818.

[172]Kang Byung Woo,Kim Fred,Cho Joon-Yong, et al.Phosphodiesterase 5 inhibitor mirodenafil ameliorates Alzheimer-like pathology and symptoms by multimodal actions[J].Alzheimers Res Ther,2022,14(1):92.

[173]Fang C,Hernandez P,Liow K, et al.Buntanetap, a Novel Translational Inhibitor of Multiple Neurotoxic Proteins, Proves to Be Safe and Promising in Both Alzheimer's and Parkinson's Patients[J].J Prev Alzheimers Dis,2023,10(1):25-33.

[174]Malar Dicson S,Thitilertdecha Premrutai,Ruckvongacheep Kanokphorn S, et al.Targeting Sigma Receptors for the Treatment of Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders[J].CNS Drugs,2023,37(5):399-440.

[175]Hölscher Christian.Glucagon-like peptide-1 class drugs show clear protective effects in Parkinson's and Alzheimer's disease clinical trials: A revolution in the making?[J].Neuropharmacology,2024,253:109952.

[176]Wang Zhao-Jun,Li Xin-Ru,Chai Shi-Fan, et al.Semaglutide ameliorates cognition and glucose metabolism dysfunction in the 3xTg mouse model of Alzheimer's disease via the GLP-1R/SIRT1/GLUT4 pathway[J].Neuropharmacology,2023,240:109716.

[177]Dhaynaut Maeva,Sprugnoli Giulia,Cappon Davide, et al.Impact of 40 Hz Transcranial Alternating Current Stimulation on Cerebral Tau Burden in Patients with Alzheimer's Disease: A Case Series[J].J Alzheimers Dis,2022,85(4):1667-1676.

[178]Sabbagh MN Chezem WR,Jin K et al.Blarcamesine inEarly Alzheimer′sDisease: Phase llb/lll RandomizedClinical Trial[J].2025,20(Suppl 6):e090729.

[179]Budd Haeberlein S,Aisen P S,Barkhof F, et al.Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease[J].J Prev Alzheimers Dis,2022,9(2):197-210.

[180]Sims John R,Zimmer Jennifer A,Evans Cynthia D, et al.Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2023,330(6):512-527.

[181]中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.中国阿尔茨海默病一级预防指南[J].中华医学杂志,2020,100(35):2721-2735.

[182]Seyedsalehi Aida,Warrier Varun,Bethlehem Richard A I, et al.Educational attainment, structural brain reserve and Alzheimer's disease: a Mendelian randomization analysis[J].Brain,2023,146(5):2059-2074.

[183]Wang Yun-Yun,Yang Liang,Zhang Jing, et al.The Effect of Cognitive Intervention on Cognitive Function in Older Adults With Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Neuropsychol Rev,2022,32(2):247-273.

[184]中国微循环学会神经变性病专委会,中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组,中华医学会神经病学分会神经康复学组.阿尔茨海默病康复管理中国专家共识(2019)[J].中华老年医学杂志,2020,39(1):9-19.

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