身材矮小症

简介

基础

诊断

治疗

参考文献

简介

身材矮小症（short stature）是指在相似环境下，身高比同种族、同性别、同年龄的健康人群身高的平均值低2个标准差（-2SD）或低于第3百分位（-1.88 SD）以下^[1]。身材矮小可能是正常生长的变异型，也可能由某种疾病所致。

可分为正常生长变异（如特发性身材矮小、小于胎龄儿的追赶生长）及病理性原因（如营养低下、糖皮质激素治疗、甲状腺功能减退症、Turner综合征等）。

治疗分为生长激素治疗和对症药物治疗，其中生长激素治疗包括重组人生长激素和聚乙二醇重组人生长激素。

基础

一、定义

身材矮小症（short stature）是指在相似环境下，身高比同种族、同性别、同年龄的健康人群身高的平均值低2个标准差（-2SD）或低于第3百分位（-1.88 SD）以下^[1]。

二、分类

身材矮小可能是正常生长的变异型，也可能由某种疾病所致。病因分类见表1。

表1 身材矮小症的主要病因^[2-5]

三、病因

骨骼发育异常

为生长板内在缺陷所致。与骨软骨发育不良相关的成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）突变导致该受体过度表达，SHOX基因突变会影响生长板上软骨细胞的增殖和凋亡，此外，钠尿肽受体B（NPR-B）的突变也可产生轻型的骨软骨发育不良^[6]。

染色体异常

涉及大片段基因异常导致的生长停滞，通常合并体细胞异常、智力低下、性腺发育异常，有自身免疫疾病的易感性。如特纳综合征（Turner综合征）所致矮小的机制^[7-8]：①X染色体全部或部分缺失；②SHOX基因的缺失；③骨骼畸形：膝外翻、髋关节脱位、脊柱侧弯；④可合并心脏等器官的先天发育不良；⑤可合并生长激素（growth hormone，GH）缺乏或自身免疫性甲状腺疾病；⑥多无自发青春期发育。

宫内发育迟缓

多数小于胎龄儿在出生后2年内可以实现追赶生长^[8]，但是部分患者会出现儿童或青春期内分泌异常，包括肾上腺功能早现、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、卵巢雄激素过多等，导致青春期身高增速放缓。

系统性疾病

营养不良、慢性肝肾疾病、呼吸道疾病、胃肠道疾病、血液病、糖尿病、肿瘤、慢性炎症及感染及长期使用糖皮质激素治疗等都会影响生长激素-胰岛素样生长因子-1（GH-IGF-1）轴。慢性疾病或营养缺陷导致暂时性生长速度缓慢，去除病因即可回到正常生长管道^[9]。

内分泌疾病

甲状腺功能低下、库欣综合征、佝偻病、维生素D抵抗、假性甲状旁腺减退症、糖尿病、生长激素缺乏均可导致骨成熟障碍，抑制生长速度^[9]。

精神性矮小

精神心理状态的异常影响生长激素的分泌^[10]。

基因相关性矮小

如影响垂体发育的基因FGFR1、HESX1、PROP1等，患者通常还合并有怕冷、便秘、乏力、尿量增多等症状^[11]。FBN1突变是目前已知对身高影响最大的基因，在排除原发及继发矮小后，需要考虑到这一病因^[12]。

体质性青春发育延迟

正常青春发育变异，青少年青春发育启动的延迟（女童＞13岁，男童＞14岁），儿童期生长速度基本正常，通常可以达到正常成人终身高^[13]。

四、发生机制

病因不同，身材矮小症的发病机制也不相同。

GH-IGF-1轴的功能缺陷

生长激素分泌或作用异常，包括生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD），可由患儿在围产期的损伤^[14]（例如难产导致的垂体机械性损伤）、颅脑肿瘤以及针对性的手术、放射治疗导致。生长激素受体异常（Laron综合征），和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）作用缺陷。

IGF-1主要由垂体分泌的GH刺激肝脏而产生，IGF-1促进骨生长主要通过作用于成骨细胞（骨形成）、破骨细胞（骨吸收）和骨细胞来实现，即IGF-1可增强成骨细胞的分化功能，防止细胞凋亡。

除肝脏合成外，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）也可通过刺激成骨细胞局部产生IGF-1，具体为IGF-1通过自分泌和旁分泌机制刺激成骨细胞生成和破骨细胞生成。在IGF-1缺乏症中，由于IGF1对成骨细胞缺乏生理作用，血清IGF1浓度降低，骨重塑/生长减缓，成骨细胞对PTH的反应也被减弱^[15]。

非GH-IGF-1轴的功能缺陷

涉及病因复杂，最常见的原因是体质性青春发育延迟，家族性身材矮小，这些都是正常变异。其次全身疾病、身材矮小的内分泌病因、多种遗传综合征和先天畸形也可与身材矮小有关，具体见“病因与病理生理”^[9]。

诊断

一、诊断流程

身材矮小症诊断流程，如图1。

图1 身材矮小症诊断流程^[16]

二、问诊与查体

问诊与症状

问诊技巧

（1）母亲妊娠史

询问孕期有无子宫胎盘异常，有无病毒感染或者其他全身性疾病及用药史、吸烟、酗酒、营养不良等，若有则提示小于胎龄儿风险^[1]。

（2）出生史

询问出生时胎龄、胎位、出生身长及体重，若低于同胎龄、同性别平均体重和/或身长的第10百分位，提示小于胎龄儿。询问顺产与否、窒息史（Apgar评分），颅脑损伤是导致继发性生长激素缺乏症的常见原因^[1]。

（3）生长发育史

询问既往生长速度、室外运动频率、强度及持续时间、语言及智力发育情况。评估性发育情况，女孩是否在7.5岁前、男孩是否在9岁前出现第二性征发育^[1]。

（4）既往史

询问幼时是否存在营养不良情况、慢性疾病及用药史、饮食情况、入睡时间、睡眠时长等情况、心理状态等^[1]。

（5）家族史

询问父、母、同胞的身高情况、生长发育及是否存在矮小家族史。

（6）身高生长速度

询问身高记录或绘制生长曲线的情况，若生长曲线向下偏离跨越2条主要身高百分位数曲线，或生长速度低于以下水平，应警惕矮身材的可能。

· ＜2岁，每年生长速率＜7.0cm。

· 2~＜4岁，每年生长速率＜5.5cm。

· 4~＜6岁，每年生长速率＜5.0cm。

· 6岁至青春期开始，每年生长速率＜4.0cm。

· 青春期每年生长速率＜6.0cm^[17]。

查体与体征

体征

· 准确测量当前身高（连续测量3次，取平均值，必要时测量上下部量），在生长曲线上标注百分位数，结合既往数据，计算生长速率（至少需要观察3个月）。

· 注意测量血压，观察皮肤、头颅、眼耳鼻及鄂弓等部位。

· 应注意是否存在以下情况：Turner综合征体征（面部多痣、后发际线低，肘外翻、蹼颈、原发闭经）^[7]、Prader-Willi综合征^[18]（小手小脚、贪吃肥胖）、上肢马德隆畸形、偏身不对称以及小颅、小颌、掌骨短、四肢畸形等。

· 胸腹部查体注意是否有心脏杂音、肝脾肿大等情况。

· 使用性成熟度分级（Tanner 分期）对第二性征发育进行评估，评估有无隐睾、尿道下裂等异常、有无性发育提前或延迟^[19-20]。

三、辅助检查

1. 实验室检查

（1）常规检查

常规检查包括血、尿、粪便的常规检测及肝肾功能评估，以优先确定严重的全身性疾病。若怀疑肾小管酸中毒，患者应进行电解质及血气分析^[21]。

（2）胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一种由肝脏合成的小多肽激素，合成受到GH的刺激。血清IGF-1水平与内源性GH分泌相关，且其血清半衰期为12~16小时，昼夜变化小，单次测定比基础GH值更为可靠。对矮小儿童进行初步筛查时，应结合身高、骨龄及生长速度等综合分析，单独IGF-1不能作为诊断依据。若怀疑GH不敏感（基础GH水平升高或正常，IGF-1降低），可进行生长激素治疗试验，注射生长激素后测定IGF-1浓度，正常人IGF-1应显著增高^[21]。

（3）GH激发试验

GH激发试验是诊断GHD的主要依据^[22]。建议使用两种不同作用机制的药物进行联合测试：一种抑制生长抑素释放的药物（如胰岛素、精氨酸），另一种刺激GHRH释放的药物（如可乐定、左旋多巴）。根据试验结果判定，GH峰值≥10 μg/L排除GHD；5~10 μg/L为部分缺乏；峰值<5 μg/L则为完全缺乏。该试验在临床应用中存在局限性，需结合IGF-1及骨龄等其他指标综合判断，特别是在身高达到矮小标准且伴有生长迟缓的情况下。

（4）内分泌轴其他相关检查

如怀疑多种垂体激素缺乏，需检测促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、甲状腺素、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮质醇、促性腺激素及催乳素（prolactin，PRL）。对女孩>13岁、男孩>14岁且未开始性发育的患者，需进行性腺轴激素检测及促性腺激素释放素兴奋试验。根据临床表现，可选择性检测其他激素水平，例如，怀疑库欣综合征应检测皮质醇及ACTH；怀疑甲状腺功能异常的应检测相关激素及自身抗体^[21]。

2. 影像学检查

（1）骨龄评估

骨龄评估是反映骨骼成熟度及剩余生长潜力的重要工具，所有矮小儿童需进行此检查。常用方法为Greulich-Pyle法（G-P法）和Tanner-Whitehouse 3法（TW3法）。正常情况下，骨龄与实际年龄的差异在-1至+1岁之间，若偏差过大则需进一步评估。动态监测骨龄进展有助于临床决策^[23]。

（2）中枢神经系统影像学检查

如确诊为GHD或有下丘脑-垂体功能障碍表现的儿童，需进行头颅MRI检查，重点关注垂体和蝶鞍区。此外，需排除颅内占位性病变。

（3）其他影像学检查

对疑似骨骼发育不良的儿童需进行骨骼影像学检查。对于怀疑为Turner综合征的患者，应进行子宫卵巢及心脏彩超检查；而有脊柱侧弯的儿童需进行胸腰椎平片检查。

3. 遗传学检查

对身材矮小症患者进行遗传学检查有助于明确诊断并判断预后。具体意义包括：明确致病基因，指导治疗方案，避免GH滥用，以及对家族进行遗传咨询。适合进行基因检测的患者包括：身高低于均值-3 SD，存在多种垂体激素缺乏，明确GH不敏感，合并先天畸形或智力障碍等特征，小于胎龄儿生后持续生长迟缓的患者，有骨骼发育不良表现，存在同胞或父母有相似特征者^[24]。

四、鉴别诊断

身材矮小症病因的鉴别诊断如表2。

表2 身材矮小症的病因鉴别^[2,5,25-30]

治疗

一、治疗细则

参考文献

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